ENDOMETRİYOZİS PATOGENEZİ - PowerPoint PPT Presentation

endometr yoz s patogenez n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
ENDOMETRİYOZİS PATOGENEZİ PowerPoint Presentation
Download Presentation
ENDOMETRİYOZİS PATOGENEZİ

play fullscreen
1 / 56
ENDOMETRİYOZİS PATOGENEZİ
391 Views
Download Presentation
kuri
Download Presentation

ENDOMETRİYOZİS PATOGENEZİ

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript

  1. ENDOMETRİYOZİSPATOGENEZİ DR. MURAT ULUKUŞ EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI BORNOVA-İZMİR

  2. ENDOMETRİOZİS • %6-10 (genel populasyon) • Pelvik ağrı/İnfertilite %35-50 • Fiziksel ve sosyal morbidite • 18.8-22 milyar dolar/yıl (2002 ABD verileri) Lancet 2004;364:1789-99

  3. ENDOMETRİOZİS • Etkin tedavi ? • Patofizyoloji ? • Pubmed: (03.12.2010) 17.283 araştırma ve derleme (7919; patogenez)

  4. ENDOMETRİOZİS • Peritoneal endometriyozis • Overyan endometriyozis • Rekto-vaginal adenomyotik nodül Fertil Steril 1997;68:585-96

  5. TEORİLER • *Retrograd menstrüasyon/ İmplantasyon / Transplantasyon • Metaplazi (ovaryan endometriyozis ??) • İndüksiyon • Embryonik kalıntı • Lenfatik ve vasküler metastaz

  6. İmplantasyon teorisi • Retrograd menstrüasyon (%76-90) (!) Epidemiolojik kanıtlar • Nullipar/İnfertil olgular • Menstrüel kanamanın fazla ve uzun olması • Mülleryan anomaliler Diğer kanıtlar • Hayvan çalışmaları • In-vitro çalışmalar

  7. Endometriyozis gelişimindeki basamaklar • Peritoneal yüzeylere yapışma • İnvazyon • İmmün sistem • Anjiyogenezis • Em.al hücresel proliferasyon ENDOMETRİOZİS

  8. Endometriozis bir nedenler bütünüdür İmmün sistem Genetik faktörler Endokrin faktörler Çevresel faktörler

  9. Peritoneal yüzeylere yapışma • Defektif/İntakt mezotel • Menstrüel em/ Proliferatif/Sekretuar • Em.al Stroma>Epitel Fertil Steril 1999;71:1119-24 Fertil Steril 2001;75:385-90

  10. İntegrinler (2β1, 3β1) ICAM-1, VCAM-1 Hyaluronic acid-CD44 Sitokinler (IL-8, TNF-) Oksidatif stres - Fe Fertil Steril 2001;76:1012-8 Mol Hum Reprod 2008;7:377-85 Peritona yapışmaya aracılık eden mediatörler

  11. Peritoneal yüzeylere invazyon Matrix metalloproteinazlar (MMPs) ve inhibitörleri (TIMPs) • Steroid hormonların kontrolünde em.da eksprese olurlar • Normal em.un yapılanmasında • ECM degradasyonu (kollajen, laminin, fibronektin)

  12. Peritoneal yüzeylere invazyon Semin Reprod Med 2003;21:155-63

  13. Peritoneal yüzeylere invazyon IL-1,IL-8 P rezistansı Lokal E2 üretimi MMP3 MMP7 MMP11 Periton invazyonu

  14. İmmün sistem Makrofaj • Hücresel immün yanıt NK Lenfosit • Humoral immün yanıt B lenfosit (oto.ab.lar)

  15. Makrofajlar ve Endometriyozis • Peritoneal makrofajlar sayıca • Sekretuar kapasite (sitokin, büyüme faktörleri, PG.ler, kompleman komponentleri) • Scavenger işlevi (fagositik aktivite) • Makrofaj apoptozisi • Em.al hücrelerin peritondan temizlenememesi, aksine proliferasyonlarını uyarıyorlar. Hum Reprod 1997;12:146-52 Obstet Gynecol Clin N Am 2003;30:41-61

  16. Fe, makrofajlar, oksidatif stres ve endometriozis Mol Hum Reprod 2008;7:377-85

  17. Oksidatif stres ve Endometriyozis • Ferritin Fe’in toksik etkilerini  • Endometrioziste makrofajlarda ferritin kapasitesi aşılıyor • Serbest Fe  Serbest radikal türleri  O2 ve nitrojen toksisitesini  (OH radikalini ) • PF da oksidize LDL  (ateroskleroz-endometriosis) • ROS () / sitoprotektif enz - antioksidanlar  • Hücrelerde oksidatif hasarlanma (!)

  18. Mol Hum Reprod 2008;7:377-85

  19. Oksidatif stres ve Endometriyozis • DFO (Fe şelatörü) • Murine enz modelinde; • Fe depozitli lezyon sayısı  • PF da [Fe]  • Fe yüklü makrofaj yüzdesini  • Lezyonların hücresel proliferasyonunu  • Lokal DFO uygulaması ? Hum Reprod 2006;21:2810-16

  20. Apoptozis ve endometrium

  21. Apoptozis ve Enz • Normal em.da; sekretuar ve menstrüel fazlarda apoptozis ovaryan steroid hormonların kontrolünde (bcl-2/bax) • Apoptozis açısından; ektopik em < eutopik em < normal em • O.K kullanımını takiben; bcl-2  bax  apop.index  Hum Reprod 2004;10:29-38

  22. Angiogenezis, proliferasyon endometriozis Periton sıvısı IL-1 IL-6 IL-8 TNF- EGF FGF-1 FGF-2 PDGF VEGF İmmun hücreler ENZ Mezotel hücreleri Ect em.al hücreler Ann N Y Acad Sci 2002;955:89-100

  23. ENDOKRİN FAKTÖRLER • PGE2 kaynağı • Immun h.ler • Stromal h.ler • Epitelyal h.ler

  24. ENDOKRİN FAKTÖRLER • Endometriozis östrojen bağımlı bir hastalıktır • Östrojen ektopik endometriumun proliferasyonunu sağlar • SF-1 (transkripsiyon fakt) • StAR (steroidojenik akut regulatuar prt) • Aromataz EP2 Mol and Cell Endocrinol 2009

  25. Endometriyozisde Lokal E2 Üretimi • Endometriyozisde; E2 biyosentezi  E2 inaktivasyonu  (17-βHSD-2) • Aromataz ekspresyonu açısından; Ect em Eut em X1475 Norm em Mol and Cell Endocrinol 2009

  26. Periferik dokular GnRH-a Aromataz inhibitörü over adrenal ENDOMETRİOZİS

  27. Uzamış/  E2 Arch Gynecol Obstet 2009;280:529-38

  28. Arch Gynecol Obstet 2009;280:529-38

  29. Enz.de ProgesteronRezistansı • Progestagenler → ovaryan E2  endojen E2 üretimi • Tedavide başarısızlık relatif P rezistansı (eutopik ve ektopik em) • P-RA → P-RB’nin etkisini bloke ediyor P-RB → P etkisi bu reseptör üzerinden

  30. Enz.de ProgesteronRezistansı • Genetik kanıt • Direk fenotipik kanıt • İndirek fenotipik kanıt • Klinik kanıt

  31. ProgesteronRezistansı-Genetik kanıt Gynecol Obstet Invest 2006;61:90-105

  32. Enz.de ProgesteronRezistansı Direk fenotipik kanıt • P-RA ve P-RB isoform ekspresyonları eutopik em.da bozuk • Ektopik em.da sadece P-RA (+) J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2897-02

  33. Semin Immunopathol 2007;29:193-210

  34. Enz.de ProgesteronRezistansı İndirek kanıt • Endometriotik dokularda 17-HSD-2 yok • MMPs-P (in vitro araştırmalar) • P bağımlı em.al prt Glycodelin  • EBAF em.al regulasyonu bozulmuş • Dioksin-Rat modelleri Direk kanıt • Tedaviye yanıt

  35. SPRM ER-βligands Semin ReprodMed 2010;28:36-43

  36. Genetik ve Endometriyozis

  37. Genetik ve Endometriyozis Amaç: endometriozisten sorumlu genlerin sayı ve kromozomal lokalizasyonlarının belirlenmesi • Niceliksel bağlantı analizleri (linkage analiz) • Microarray ile gen ekspresyon seviyelerinin araştırılması • Aday genlerin saptanması

  38. Genetik ve Endometriyozis Rhesus maymunları (Macaca mulatta) • CRPRC (California) • WRPRC (Wisconsin) • NERPRC (New England) • Enz; kompleks genetik geçiş (poligenik-multifaktöryel) özelliği gösterir (astım, DM, HT) .

  39. International Endogene Study

  40. 10 20

  41. Endometriozisle ilişkili aday genler • Sitokin/inflamasyon genleri (ILs, TNF,) • Steroid ilişkili genler (ER, aromataz) • Apoptosis genleri (Fas-FasL) • ICAM-1, MMPs, anjiogenik faktörler • GALT • Faz I detoksifikasyon genleri (Ah reseptör, CYPIAI, NAT2) • Faz II detoksifikasyon genleri (GSTMI,T1) • DNA tamir genleri • Tm süpresör genler (PTEN, p53) Best Pract & Res Clin Obstet Gynecol 2004; 18:219-32 Obstet Gynecol Survey 2007;9:616-28

  42. Eutopik Em.daki Endojen Anomaliler • Siklus süresince aberan olarak eksprese edilen gen ve gen ürünleri - patofizyoloji - infertilite ve ağrı • “Endometriozis ekstrauterin lezyonları da olan uterin bir patolojidir” (!)

  43. Embryonik implantasyon için gerekli genlerin ekspresyonu ENZ • v3 reseptivite (-) • LIF desidualizasyon (-) • HOX A10, HOX A11 implantasyon regulasyonu (-) • EBAF matrix yıkımı, kanama () • Kompleman komp. embryo toksisitesi () • Glutathion peroksidaz serbest radikal oluşumu () • Catalase serbest radikal oluşumu () Ann N Y Acad Sci 2002;955:265-80

  44. Eutopik Em.daki Endojen Anomaliler • ART ile gebe kalan enz.li kadınların gebelik sonuçları; Fertil kontrollere oranla - gebelik kayıpları - erken doğum komplikasyonları - IUGR - preeklampsi Suboptimum implantasyon prosesi ? İmmün disfonksiyon? Brosens I. Fertil Steril 2004;81:1198-2000

  45. Çevresel Faktörler ve Endometriyozis • Radyasyon • Kimyasallar (Dioxinler) • Besinler

  46. Çevresel Faktörler ve Endometriyozis • Tüm vücut ışınlanması → %53 enz (rhesus maymunları) • Gelişmiş ülkelerde • Dioxin düzeyi  Enz. insidansı  Ciddi enz. prevalansı Hum Reprod 1994;9:1001-2