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第三十三章 核酸的降解和核苷酸代谢

第三十三章 核酸的降解和核苷酸代谢. 序列反应 灵长类的终产物是尿酸. 嘌呤核苷酸的降解. 其他物种还会进一步代谢. 从尿里排出. 黄嘌呤 氧化酶. 黄嘌呤. 尿酸. 嘌呤核苷酸的分解代谢. 尿酸的进一步分解. 嘧啶核苷酸的分解. 常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病. 痛风 —— 尿酸产生过多引起 严重联合免疫缺陷病（ SCID ） —— 腺苷脱氨酶（ ADA ）单个基因突变引起 Lesch-Nyhan 综合征 乳清酸尿症. 别嘌呤醇治疗痛风的机理. Lesch-Nyhan 综合征.

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第三十三章 核酸的降解和核苷酸代谢

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  1. 第三十三章 核酸的降解和核苷酸代谢

  2. 序列反应 灵长类的终产物是尿酸 嘌呤核苷酸的降解 其他物种还会进一步代谢 从尿里排出 黄嘌呤 氧化酶 黄嘌呤 尿酸

  3. 嘌呤核苷酸的分解代谢

  4. 尿酸的进一步分解

  5. 嘧啶核苷酸的分解

  6. 常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病 • 痛风——尿酸产生过多引起 • 严重联合免疫缺陷病（SCID）——腺苷脱氨酶（ADA）单个基因突变引起 • Lesch-Nyhan综合征 • 乳清酸尿症

  7. 别嘌呤醇治疗痛风的机理

  8. Lesch-Nyhan综合征 • 是一种隐性的性连锁遗传性疾病，因此患者几乎都是男性，女性仅为携带者。该病的病因是由于HGPRT有缺陷造成的。 • 主要症状包括：高尿酸血症、肌强直、智力迟钝和自残等。

  9. 抗核酸代谢类药物 • 除了可用于治疗癌症以外，还经常用作抗病毒的药物。 （1）叶酸类似物 （2）谷氨酰胺类似物 （3）碱基类似物 （4）核苷类似物

  10. 常见的叶酸类似物

  11. 谷氨酰胺的类似物

  12. 嘌呤类似物 嘧啶类似物

  13. 5-氟尿苷酸抑制胸苷酸合酶的机理

  14. 核苷类似物

  15. Cellular Roles of Nucleotides • Energy metabolism (ATP)* • Monomeric units of nucleic acids* • Regulation of physiological processes • Adenosine controls coronary blood flow • cAMP and cGMP serve as signaling molecules • Precursor function-GTP to tetrahydrobiopternin • Coenzyme components- 5’-AMP in FAD/NAD+ • Activated intermediates- UDP Glucose • Allosteric effectors- regulate themselves and others

  16. How I hope to make this at least bearable if not mildly interesting • Purines and Pyrimidines • Synthesis (de novo and salvage pathways) • Degradation • Relevant disease states • Relevant clinical applications You are not responsible for any structures

  17. Two Purines Adenine Guanine Three Pyrimidines Thymine/Uracil Cytosine Purines and Pyrimidines

  18. 补救途径 从头合成 合成途径 • 从头合成——从最简单的小分子，如CO2和氨基酸等开始，经过多步反应，消耗更多的能量，最后生成核苷酸的过程 。 • 补救途径——指核苷酸降解的中间产物（包括核苷和碱基）被循环利用，重新转变成核苷酸的过程。

  19. 嘌呤环上各原子的来源

  20. Many Steps Require an Activated Ribose Sugar (PRPP) 5’

  21. 嘌呤核苷酸的从头合成 • 嘌呤环原子来自: • Asp • Gly • Gln • CO2 • N10-甲酰-四氢叶酸 • 还需要消耗 • 4 ATP’s 嘌呤是在核糖环上合成的

  22. IMP的从头合成

  23. 从IMP合成AMP和GMP

  24. 嘌呤核苷酸的从头合成 多步反应（不必记） IMP ATP GTP AMP GMP 反馈抑制

  25. 嘌呤核苷酸的补救合成 次黄嘌呤 或 鸟嘌呤 + PRPP = IMP or GMP + PPi 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT) 腺嘌呤 + PRPP = AMP + PPi 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT)

  26. 嘧啶核苷酸的从头合成 • 合成前体： • Gln • CO2 • Asp • 需要 ATP 尿嘧啶 胞嘧啶 • 嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP（类似于补救途径） • 先合成UMP

  27. UMP的从头合成

  28. X Inhibited by UTP If you have lots of UTP around this means you won’t make more that you don’t need Feedback Inhibition Regulation of Pyrimidine Biosynthesis • Regulation occurs at first step in the pathway (committed step) • 2ATP + CO2 + Glutamine = carbamoyl phosphate

  29. 嘧啶核苷酸合成的补救途径 • 类似于嘌呤核苷酸的补救合成，由嘧啶磷酸核糖转移酶催化。 • 核苷激酶

  30. TTP UTP/CTP的合成（容易解决） UMP UDP UTP ATP ATP 核苷二磷酸激酶 ATP + Gln CTP

  31. AMP + ATP GMP + ATP 2ADP GDP + ADP 特殊的激酶催化NMP转变成NDP NMP NDP 核苷单磷酸激酶 • 核苷单磷酸激酶对碱基有特异性 腺苷酸激酶 鸟苷酸激酶

  32. 5´ 1´ 4´ 5´ 1´ 3´ 2´ 4´ 3´ 2´ 脱氧核苷酸的合成 碱基 碱基 核苷酸还原酶 脱氧核苷酸 核苷酸 如何除去2´-位的氧？

  33. 核苷酸还原酶 • 催化脱氧核苷酸的形成 • 受到高度调节 • 调节细胞内dNTP的水平 • 在DNA复制之前被激活 • 受反馈抑制

  34. 脱氧核苷酸的合成

  35. NDP还原酶的作用机理

  36. 大肠杆菌核苷酸还原酶

  37. 核苷酸还原的自由基作用机制

  38. NDP的还原

  39. TTP的合成（难题） 胸苷酸 合酶 dUMP dTMP CH3 • 甲基供体为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。 • N5,N10-亚甲基四氢叶酸供出亚甲基以后而转变为二氢叶酸，二氢叶酸被NADPH还原成四氢叶酸，四氢叶酸则在丝氨酸转羟甲基酶的催化下，与丝氨酸反应重新转变为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。

  40. 胸苷酸 合酶 dUMP dTMP 二氢叶酸 N5,N10-亚甲 基四氢叶酸 四氢叶酸 dTMP的合成 二氢叶酸 还原酶

  41. 胸苷酸的合成

  42. 脱氧嘧啶核苷酸的形成

  43. 嘌呤核苷酸合成的调节 • 嘌呤核苷酸的从头合成途径之中受到调节的酶有：PRPP合成酶、谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶、腺苷酸琥珀酸合成酶和次黄苷酸脱氢酶，其中谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶为限速酶。 • IMP、AMP和GMP既能反馈抑制PRPP合成酶的活性，还能抑制谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶的活性。而作为底物的PRPP激活谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶的活性，从而直接启动了嘌呤核苷酸的从头合成途径。

  44. 嘌呤核苷酸合成的调节

  45. 嘧啶核苷酸合成的调节 • 细菌 细菌嘧啶核苷酸合成的限速酶为天冬氨酸转氨甲酰基酶，其中CTP和UTP为它的反馈抑制剂，ATP为别构激活剂。 • 哺乳动物 哺乳动物嘧啶核苷酸合成的限速酶是CPS-II。UDP或UTP抑制它的活性，PRPP则激活它的活性。EGF能够诱导CPS-II的磷酸化，使其降低对UTP抑制的敏感性，但增强了对PRPP激活的敏感性。 此外，乳清苷酸脱羧酶也是一个调节位点，其活性受到UMP的抑制

  46. 核苷酸还原酶的调节 • 别构调节 • 总活性: + ATP, -dATP • 底物特异性: • ATP刺激CDP,UDP还原 • (d)TTP刺激GDP还原 • (d)TTP抑制CDP,UDP还原 • dGTP刺激ADP还原, 抑制GDP, CDP, UDP还原

  47. 核苷酸还原酶活性的调节机制 大肠杆菌的核苷酸还原酶的结构模型

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