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En clinique : le caractère TN ou basal like peut indiquer la présence d’une mutation BRCA1

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Review Article Triple negative Breast Cancer New England William Foulkes , Ian Smith, Jorge Reis- Filho.

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Presentation Transcript
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Octobre 2005 1ère appellation Tumeur triple négative- depuis, terme retrouvé dans PubMed dans plus de 600 publications- environ 12 à 17 % des cancers du sein- mauvais pronostic- un cousin germain du basal like

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Triple négative VS basal like TN Déf: . RE – . RP – . HER2 – Basal like est un des 5 sous groupes de cancer du sein défini par les profils moléculaires (Perou, Sorlie) . pas d’expression (ou peu) des RH . HER2 – . expression de gènes habituellement retrouvés dans les cellules basales ou myoépithéliales du sein normal

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Comme la majorité des tumeurs basal like sont triples négatives et que 80 % des TN sont aussi des basal like, la tendance a été grande de les considérer comme des synonymes mais ce sont en fait des tumeurs différentes cliniquement et biologiquement

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 Les tumeurs triples négatives comprennent plusieurs autres sous type moléculaire comme les claudinlow tumeurs, avec des pronostics bien meilleurs que les autres tumeurs dites TN. De façon similaire, 18 à 40 % des tumeurs basal like ne sont pas de phénotype triple négatif en immunohistochimie. 20 % des basal like exprime des RH ou surexprime HER2

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 TN et basal like ~ 15 % des cancers invasifs Les deux sont plus fréquents chez les jeunes femmes noires ou d’origine hispanique BRCA1 est un gène important : plus de 75 % des tumeurs survenant chez des patientes mutées, ont un phénotype TN ou basal like ou même les 2

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Le terme « core basal phenotype » a été utilisé pour essayer de mieux définir les choses : - un statut TN - expression CK 5et/ou – expression EGFR ce sont ces tumeurs avec ce core basal phénotype qui ont le plus mauvais pronostic

en clinique le caract re tn ou basal like peut indiquer la pr sence d une mutation brca1

BRCA1 mutations et tumeur TN ou basal like il existe un lien entre mutation BRCA1 et tumeur basal like la grande majorité des tumeurs survenant chez les patientes mutées BRCA1 (surtout avant 50 ans) sont très similaires aux tumeurs basal like survenant chez des patientes non mutées.- expression de cytokératine de haut poids moléculaire : 5, 14, 17- peu ou pas d’amplification du gène de la cyclin D1- bas niveau de p27- haut niveau de cyclin E et de caspase 3- et peut être un défaut sur le chromosome X

En clinique : le caractère TN ou basal like peut indiquer la présence d’une mutation BRCA1

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Traitement :- pas de traitement spécifique- l’utilisation de sels de platine est basée sur le dysfonctionnement de BRCA1 et les difficultés à réparer l’ADN, rendant les tumeurs plus sensibles à ces deux agents- la surexpression de EGFR est plus fréquente chez les tumeurs TN, et l’utilisation de certains AC (anti EGFR), en combinaison avec le carboplatine sont à l’étude.- mais les tumeurs TN et basal like montrent des anomalies au niveau de PTEN, qui sont souvent associées à des résistances aux thérapeutiques anti EGFR

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Anti PARP : chez des patientes BRCA1 mutées et tumeurs TN Olaparibpuissant inhibiteur sélectif de PARP1 et PARP2  Activité chez les tumeurs mutées BRCA1/A2Les études sont suspendues dans le sein pour se focaliser dans l’ovaire ou l’activité tumorale ne semble pas restreinte aux formes mutées  Iniparib (BSI)action iPARP très discutée- l’enthousiasme : phase II randomisée ASCO 2009 NETMtumeurs TN : résultats très prometteurs (SSP : 3.6 mois VS 5.9 mois et SG 7.7 à 12.3 mois)- la déception : phase III ASCO 2011tumeurs TN : pas de ≠ en SG (11.1 VS 11.8), 3 explications : . Nature de la chimio (carbo G) . Activité anti PARP sans doute bien plus faible que prévue . La sélection des patientes uniquement sur le caractère TN en immunohistochimie (pas d’infos sur le statut mutationnel BRCA1/A2)

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Conclusion- Les tumeurs TN et basal like sont des tumeurs agressives- Certaines tumeurs TN et basal like peuvent présenter un dysfonctionnement de BRCA1 et être sensibles aux sels de platine et aux anti PARP- Il serait donc plus relevant cliniquement d’identifier parmi les patientes ayant une tumeur dite TN, celles qui seraient potentiellement sensible à un certain type de chimiothérapie ou à une thérapeutique ciblée