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核 苷 酸 代 谢

第 八 章. 核 苷 酸 代 谢. Metabolism of Nucleotides. 体外实验资料：. 1909~1934 年，美国生物化学家 Owen 证明，核酸的分解单位是核苷酸。. 1961 年，美国生化学家 Juan Oro 模拟大气放电，在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。. 1963 年， Ponnamperuma 在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与 Ruth Mariner 、 Carl Sagan 将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸 (ATP) 。. 体内实验资料：.

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核 苷 酸 代 谢

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  1. 第 八 章 核 苷 酸 代 谢 Metabolism of Nucleotides

  2. 体外实验资料： • 1909~1934年，美国生物化学家Owen证明，核酸的分解单位是核苷酸。 • 1961年，美国生化学家Juan Oro模拟大气放电，在有氰化氢参加的反应体系中发现有氨基酸和腺嘌呤生成。 • 1963年，Ponnamperuma在类似的实验中也得到了腺嘌呤。后来，他又与Ruth Mariner、Carl Sagan将腺嘌呤与核糖连接成为腺苷；再连接磷酸，得到了腺苷三磷酸(ATP)。

  3. 体内实验资料： • 早在演绎核苷酸生物合成前，生物化学家就已经发现动物会排泄3种不同的含氮废物，即NH3、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代谢产物。 • 在1950年间，John M. Buchanan和G. Robert Greenberg采用同位素示踪结合嘌呤核苷酸降解物——尿酸分析证明，嘌呤分子的原子N1来自门冬氨酸，N3和N9来自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成过程的演绎。更为重要的是，他们还发现嘌呤不是以游离含氮碱，而是以核苷酸形式在体内合成的。 这些发现促进了对核苷酸代谢相关疾病的认识

  4. 1964年，科学家确定Lesch-Nyhan综合征与次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷有关。至今已发现，核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。1964年，科学家确定Lesch-Nyhan综合征与次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷有关。至今已发现，核苷酸的合成和分解代谢障碍与很多遗传性、代谢性疾病有关。 模拟核苷酸组成成分，如取代碱基、核苷和核苷酸的类似物已发展为在临床上常用、有效的抗代谢药物。

  5. 胃酸 蛋白质 核酸（RNA及DNA） H2O 核糖核酸酶（RNase） 胰核酸酶 （磷酸二酯酶） 水解3’，5’-磷酸二酯键 脱氧核糖核酸酶 (DNase) 核酸的消化 食物核蛋白 单核苷酸

  6. H2O 胰、肠核苷酸酶（nucleotidase） （磷酸单酯酶） 核苷 核苷水解酶 （nucleoside hydrolase） 磷酸 H2O 核苷酶(nucleosidase) （水解或磷酸解） H3PO4 核苷磷酸化酶 （nucleoside phosphorylase） 碱基 戊糖（或戊糖-1’-磷酸） 单核苷酸

  7. 核苷酸的生物功用 ◈参与核酸的组成 ◈参与代谢和生理调节 ◈ 参与能量代谢并且是最直接的供能物质 ◈ 组成辅酶 ◈ 衍生物是许多生物合成中的活泼中间物质

  8. 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) AMP

  9. 第 一 节 核苷酸的合成代谢 Anabolism of Nucleotides

  10. 一、核糖核苷酸的合成代谢 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核糖核苷酸的途径 • 从头合成途径 (de novo synthesis pathway) • 补救合成途径 (salvage synthesis pathway) 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成核糖核苷酸的过程

  11. （一）嘌呤核糖核苷酸的从头合成 AMP GMP

  12. 嘌呤碱合成的元素来源 CO2 Gly Asp 甲酰基 （一碳单位） 甲酰基 （一碳单位） Gln （酰胺基）

  13. 过程 1. 在PRPP基础上逐步合成嘌呤环，首先合成IMP 2. 再由IMP AMP和GMP

  14. IMP生成 反应过程

  15. AMP ATP PRPP合成酶 谷氨酰胺 酰胺转移酶 谷氨酸 AMP GMP PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸） R-5-P （5-磷酸核糖） H2N-1-R-5´-P （5´-磷酸核糖胺） 在Gln 、Gly 、一碳单位、CO2及Asp的逐步参与下 IMP

  16. ①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶

  17. 激酶 激酶 ATP ADP ATP ADP AMP ADP ATP 激酶 激酶 GMP GDP GTP ATP ADP ATP ADP

  18. _ _ _ + + 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP R-5-P ATP PRPP合成酶 酰胺转移酶 IMP _ ATP GMP GTP XMP GDP _ _ 腺苷酸代 琥珀酸 AMP ADP ATP + IMP + GMP GDP GTP XMP ATP _ ◆ 从头合成的调节 调节方式：反馈调节和交叉调节 PRPP PRA GTP

  19. （二）嘧啶核糖核苷酸的从头合成途径

  20. 氨基甲 酰磷酸 天冬氨酸 嘧啶合成的元素来源

  21. 过 程 1. 先合成嘧啶环，再与在PRPP相连，首先合成UMP 2. 再由UMP CMP

  22. 尿苷酸激酶 二磷酸核苷激酶 ATP ADP ATP ADP CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi CMP的合成 UDP UTP CMP

  23. 嘧啶核苷酸从头合成的调节

  24. （三）核糖核苷酸的补救合成途径 参与补救合成的酶 （碱基磷酸核糖转移酶 核苷激酶） 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase)等

  25. APRT 腺嘌呤 +PRPP AMP + PPi 嘧啶磷酸核糖转移酶 嘧啶 +PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi HGPRT 次黄嘌呤 + PRPP IMP + PPi 尿苷激酶 尿嘧啶核苷 + ATP UMP +ADP HGPRT 鸟嘌呤 +PRPP GMP + PPi 胸苷激酶 胸腺嘧啶核苷 + ATP TMP +ADP 腺苷激酶 腺嘌呤核苷 AMP ATP ADP 合成过程

  26. 补救合成的生理意义 • 节省能量和一些原料的消耗 • 某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成

  27. （四） 脱氧核糖核苷酸的生成 在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基）

  28. S S 激酶 dNDP+ATP dNTP+ ADP 脱氧核苷酸的生成 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 二磷酸脱氧核苷 还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化还原蛋白 NADPH + H+ NADP+ 硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD）

  29. dTMP的生成

  30. （五） 核苷酸的抗代谢物 6-巯基嘌呤 (6-MP) 次黄嘌呤 (H)

  31. 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP PRPP 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） PRA = = = 谷氨酰胺 （Gln） 氮杂丝氨酸 MTX 6-MP 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR） PRPP PPi 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） 次黄嘌呤 （H） IMP = = = 氮杂丝氨酸 6-MP = AMP PPi PRPP 6-MP 6-MP PPi 鸟嘌呤(G) GMP = = PRPP 6-MP 腺嘌呤（A）

  32. 胸腺嘧啶(T) 5-氟尿嘧啶(5-FU)

  33. UMP UTP CTP CDP dCDP UDP dUDP dUMP dTMP 氮杂丝氨酸 阿糖胞苷 氨甲碟呤 氮杂丝氨酸

  34. 第 二 节 核苷酸的分解代谢 Catabolism of Nucleotides

  35. 核苷酸酶 核苷酸 核苷 Pi 核苷磷酸化酶 1-磷酸核糖 碱基

  36. 嘌呤核苷酸的分解 黄嘌呤氧化酶 嘌呤碱的最终 代谢产物 （尿酸）

  37. 痛风症的治疗机制 鸟嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 次黄嘌呤

  38. 胞嘧啶 胸腺嘧啶 NH3 尿嘧啶 β-脲基异丁酸 二氢尿嘧啶 H2O H2O CO2 + NH3 β-丙氨酸 β-氨基异丁酸 肝 丙二酸单酰CoA 甲基丙二酸单酰CoA 尿素 乙酰CoA 琥珀酰CoA TAC 糖异生 TAC

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