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抗菌药的不良反应防治

抗菌药的不良反应防治. 北京友谊医院 王汝龙. Ⅰ. 抗菌药不良反应概述 一 . 抗菌药常见不良反应分类. 二 . 抗菌药常见不良反应分类比较. Ⅱ. 抗菌药常见 A 型 ADR 的防治 （一）概述. 1. 毒性反应 抗菌药的 A 型反应与剂量和疗程相关，一般可以预测，其个体差异较 B 型反应少，可在停药后消除。 毒性反应的种类较多，如：肾毒性、神经毒性、肝毒性、血液毒性、心脏毒性、凝血机制异常和胃肠道反应等。. 2. 继发反应.

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抗菌药的不良反应防治

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Presentation Transcript

  1. 抗菌药的不良反应防治 北京友谊医院 王汝龙

  2. Ⅰ.抗菌药不良反应概述一. 抗菌药常见不良反应分类

  3. 二. 抗菌药常见不良反应分类比较

  4. Ⅱ. 抗菌药常见A型ADR的防治（一）概述 • 1.毒性反应 • 抗菌药的A型反应与剂量和疗程相关，一般可以预测，其个体差异较B型反应少，可在停药后消除。 • 毒性反应的种类较多，如：肾毒性、神经毒性、肝毒性、血液毒性、心脏毒性、凝血机制异常和胃肠道反应等。

  5. 2.继发反应 • 继发反应是继发于抗菌药物抗菌作用之后的不良后果，多与药理作用相关。抗菌药的继发反应主要有两类：导致内毒素释放、菌群失调

  6. （二）氨基糖苷的耳肾毒性 • 一、氨基糖苷类耳毒性 • 氨基糖苷类都有相似的对第八对脑神经的损害，表现为听力减退、耳鸣或耳部饱满感，是限制其临床使用的最大原因。 • 耳毒性的发生与内耳淋巴液中的药物浓度较高和半衰期较长有关，内耳T1/2较血中T1/2长10～15倍。在常用的氨基糖苷中，异帕米星、萘替米星的耳毒性发生率较低。

  7. 二、氨基糖苷类肾毒性 • 氨基糖苷类与肾小管的刷边膜的磷脂肌醇易于结合，局部组织尤其是肾皮质内往往有远较血浓度为高的药物积聚，有的品种半衰期可长达100h以上；肾毒性与药物积聚量成正比。药物直接损伤肾小管上皮细胞，严重时引起肾小管坏死及急性肾功能衰竭，老年人、脱水者、两种以上肾毒性药物联用者尤易发生。庆大霉素较阿米卡星更易引致肾毒性。

  8. 三. 优化给药方案，降低耳肾毒性 PK • 一天一次给药耳、肾毒性≤多次给药 Cmax/ MIC 一次给药消除加快 dC/dt=－kC PD ADR 饱和性积累，多次给药体内积累多 （1）PD是浓度依赖性，一天一次给药PD≥多次给药 （2）ADR是时间依赖性，一天一次给药耳、肾毒性≤多次给药

  9. 四、加强监测，预防耳肾毒性的发生 • 使用氨基糖苷类治疗时，为保证病人安全，可①监测高频听力损害；②监测前庭毒性；③监测肾功能； ④监测血药浓度。

  10. (三)氟喹诺酮类和－内酰胺类的中枢反应 • 一、氟喹诺酮 • 氟喹诺酮与细胞内抑制神经元的GABA受体相结合，从而阻滞GABA而导致中枢神经兴奋，可表现为失眠、幻觉和惊厥，呈剂量依赖性。7位非取代哌嗪类中枢不良反应较强，如依诺沙星、诺氟沙星和环丙沙星等，静脉给药更易发生，7位哌嗪甲基化或7位吡咯烷类则中枢不良反应很弱，如司帕沙星、佳替沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星等。出现中枢不良反应可给苯二氮卓类药物，并停用氟喹诺酮类。

  11. 优化喹诺酮的给药方案 PK Cmax/ MIC Cmax/ MIC PD ADR （1）PD是浓度依赖性，一天一次给药PD>多次给药 （2）ADR（中枢）是浓度依赖性，一天一次给药中枢毒性>多次给药 给药方案根据病人耐受性而定。

  12. 二、碳青霉烯类 • 碳青霉烯类的亚胺培南也抑制GABA神经元而引发中枢兴奋不良反应，如头昏、抽搐、肌痉挛及精神症状，主要发生在每日用量2g以上的病人。帕尼培南的中枢不良反应较亚胺培南低，而美罗培南最低，所以美国FDA批准美罗培南治疗脑膜炎。当出现抽搐等中枢系统症状时，可给予苯二氮卓类药物，并停用碳青霉烯类。

  13. 优化碳青霉烯的给药方案 PK Cmax/ MIC T>MIC t1/2=1h，一日多次 只有厄他为4h，可每日一次 PD ADR （1）PD是时间依赖性，一天多次给药PD>一次给药 （2）ADR（中枢）是浓度依赖性，一天多次给药中枢毒性＜一次给药

  14. （四）异烟肼的神经系统反应 • 维生素B6磷酸酯是谷氨酸脱羧酶的辅酶，由于异烟肼具有拮抗维生素B6的作用，所以产生一系列临床症状。 (B6) 异烟肼 γ-氨基丁酸 神经系统ADR的防治： 周围神经炎多见于慢乙酰化者，顿服更为多见。预防和治疗可用10～50mg/天。剂量过大可拮抗异烟肼的药理作用。

  15. （五）异烟肼引发的肝损伤 异烟肼：在肝和小肠中经N-乙酰转化酶代谢为乙酰异烟肼进一步水解为单乙酰肼，为肝毒性代谢产物。在异烟肼消除过程中，N-乙酰化呈多态性，中国人主要为快乙酰化型，慢乙酰化者只占10～20%，而慢乙酰化者较易产生肝毒性反应。 慢乙酰化者转氨酶升高至3倍于ULN以上者，较快乙酰化者更高，分为为26%和11%。（美国胸科学会Tb治疗引发肝损伤的最新指南。）

  16. 对氨基水杨酸 （Ⅱ相代谢）

  17. 对氨基水杨酸钠与异烟肼同服，由于两者都是乙酰化酶的底物，前者能减少后者的乙酰化，增加其血药浓度，特别是对快乙酰化患者更为有利，临床需要时可采用帕斯烟肼（异烟肼与对氨基水杨酸盐）。其中，PAS含量太低，每日需8—12g/天。对氨基水杨酸钠与异烟肼同服，由于两者都是乙酰化酶的底物，前者能减少后者的乙酰化，增加其血药浓度，特别是对快乙酰化患者更为有利，临床需要时可采用帕斯烟肼（异烟肼与对氨基水杨酸盐）。其中，PAS含量太低，每日需8—12g/天。 吡嗪酰胺是异烟肼的类似物，两者间存在相似的分子结构，所以两者间可能具有共同的肝损伤机理。

  18. (六)β-内酰胺类的血液不良反应 • 一、β-内酰胺类引起出血的不良反应机理 • 1、由于抗菌作用，抑制肠道菌丛，造成Vk合成障碍，可用Vk防治。经胆汁排泄更易发生。与抗菌谱有关。 • 2、3-硫甲基四氮唑侧链拮抗Vk，影响凝血酶原合成。如：头孢孟多、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢美唑、头孢替坦、头孢米诺、拉氧头孢等。 • 3、血小板功能障碍 • 7位羧基使ADP诱导的血小板聚集功能障碍。如：拉氧头孢。

  19. 二、凝血酶原-VK循环和γ-羧化耦合反应 γ-羧化反应 γ-羧基谷氨酸残基 谷氨酰胺残基 凝血酶原-VK循环 NMTT VK循环 还原型VK 氧化型VK

  20. 凝血酶原-VK循环和γ-羧化耦合反应 VK循环 R R VKH2 VK2.3环氧化物 C 2O2 H H C H H O + C C H C CO2 H H γ-羧化 OH C C OH O OH O 谷氨酰胺残基 耦合反应 γ-羧基谷氨酸残基

  21. 三、第三代头孢菌素引起出血的药动学因素 1、

  22. 经胆汁消除对肠道菌群的影响 有 有

  23. 四、含NMTT头孢菌素 1、头霉素类 拉他头孢 Latamoxef 氟氧头孢 Flomoxef 不含NMTT

  24. 头孢孟多 2、头孢烯类 头孢哌酮 头孢甲肟

  25. 3、拉氧头孢和氟氧头孢的差别 有NMTT 有羧基 无NMTT 无羧基

  26. (七)头孢菌素的二硫仑样ADR • 3-硫甲基四氮唑（NMTT）水解成甲基四氮唑硫醇，以硫酮重排形成戒酒硫分子中的 • 结构相似，所以产生乙醛中毒症状。亦称“二硫仑样”反应。

  27. N-甲基四唑硫次甲基与二硫仑有相似作用 二硫仑 N N N-甲基四唑硫次甲基 N NMTT CH2S N CH3

  28. 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 乙醇 乙醛 醋酸 二氧化碳+水 （二硫仑）

  29. N N CH2S N CH3 CH2CH2N CH3 不是甲基而是二甲氨乙基，所以不形成硫酮结构。 而头孢替安则不产生 硫酮结构

  30. (八) 抗菌药的相关性肠道菌群失调 • 抗菌药相关性肠道菌群失调，多见于林可霉素类、氨苄青霉素类和头孢菌素类等，主要由艰难梭菌引起。

  31. 抗生素相关性肠道菌群失调的各种表现

  32. 克林霉素和林可霉素 克林

  33. 1、药动学与不良反应的相关因素 • 克林霉素和林可霉素口服生物利用度分别为90%和20%，两者抗菌活性比为6:1，主要在肝代谢，t1/2分别为3h和5h。 • 克林霉素静脉滴注600mg，胆汁浓度约为50μg/ml，相当于血浓度的3倍，口服克林霉素粪中浓度2～200μg/g。

  34. 克林霉素停止滴注后在粪中抗菌活性可保5天以上，敏感菌在结肠内容物中抗菌活性可持续2周以上。相关性肠炎常出现在4～9天，口服比注射引起的假膜性肠炎高3～４倍。克林霉素停止滴注后在粪中抗菌活性可保5天以上，敏感菌在结肠内容物中抗菌活性可持续2周以上。相关性肠炎常出现在4～9天，口服比注射引起的假膜性肠炎高3～４倍。

  35. 2、治疗 • （1）处理克林霉素所致的假膜性肠炎，轻症可单独停药，中、重度患者，需补充水、电解质； • （２）必要时口服甲硝唑500mg，一日3-4次，疗程1-2周，如复发可再服用甲硝唑，在无效时改用万古霉素口服125～500mg，每6小时一次，疗程5-10天。万古霉素作为二线用药，是为了防止耐万古霉素肠球菌（VRE）的产生。

  36. （３）发生腹泻后，应避免使用抗腹泻药，以免加重病情的发展。避免用抗蠕动止泻药如阿片类和洛哌丁胺等，和避免应用吸附性止泻药如蒙脱石或含白陶土止泻药等。（３）发生腹泻后，应避免使用抗腹泻药，以免加重病情的发展。避免用抗蠕动止泻药如阿片类和洛哌丁胺等，和避免应用吸附性止泻药如蒙脱石或含白陶土止泻药等。

  37. Ⅲ、抗菌药常见的B型不良反应 • （一）β-内酰胺变态反应的概述 • 变态反应：药物变态反应可分为Ⅰ～Ⅳ型，现以青霉素引起的变态反应为例。

  38. 一、 β－内酰胺过敏性休克机理

  39. 二、青霉素过敏原 • 过敏原的抗原决定簇 • 1、抗原决定簇的共性 • 苄青霉素过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基团(Penicilloyl group)，它是由青霉素分子打开β-内酰胺环而形成的衍生物。由于各种不同的青霉素都能形成相同结构的抗原决定簇-青霉噻唑基，因此它们之间能发生强烈的交叉过敏反应。

  40. 3、抗原决定簇的多样性 • 长期以来一致认为青霉素类抗生素的抗原决定簇只有青霉噻唑基团，近年来人们经过深入研究发现，除青霉噻唑基团之外尚有侧链，四氢噻唑等，青霉素开环后的新结点。

  41. 侧链 开环后的新结点 噻唑环

  42. 4、抗原决定簇的分类 • 抗原决定簇的主要（大抗原决定簇）和次要（小抗原决定簇）两种分类，主要指结合物的量方面的差异，在生理条件下，前者与蛋白质结合占95％，而后者仅占5％。

  43. 主要和次要抗原决定簇IgE抗体，都与荨麻疹和过敏性休克有关。研究表明，93.3％的过敏性休克与次要抗原决定簇相关，80％的荨麻疹与主要抗原决定簇有关。主要和次要抗原决定簇IgE抗体，都与荨麻疹和过敏性休克有关。研究表明，93.3％的过敏性休克与次要抗原决定簇相关，80％的荨麻疹与主要抗原决定簇有关。

  44. 青霉噻唑主要决定簇

  45. 三、特异性抗体的不均一性 • 抗原决定簇的多样性必然导致由其产生的抗体的多样性，这一点已被不少临床实验室证实。临床有报道，3个对阿莫西林发生过敏反应的病人当再次肌注苄基青霉素时却安然无恙，用放射免疫吸附试验和IgE血清进行抗体特异性研究时，其中的2个病人是专属性地抗羟氨苄侧链，而不抗苄基青霉素。

  46. 四、预测青霉素过敏休克的复杂性 • 由于抗原的多样性和抗体的多样性和特异性，所以目前尚没有安全可靠的预测方法预测青霉素过敏性休克。所以英美欧等国在应用青霉素之前不要求进行皮肤试验。 • 我国规定使用青霉素必须进行皮肤试验，所以必须严格遵守。

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