악성 림프종의 치료 성적 및 향후 전망 - PowerPoint PPT Presentation

악성 림프종의 치료 성적 및 향후 전망

가톨릭 대학교

성모병원 종양내과

조혈모세포 이식센터

홍 영 선

악성 림프종의 현황

비 호지킨 림프종의 발생 빈도

* 미국 (1999)

- 56,800 명 새로 진단

(새로 진단된 남성 암의 5%, 여성 암의 4% )

- 호지킨 림프종 : 비호지킨 림프종의 약 14%

* 한국 (2002)

- 2,126 명 새로 진단

(전체 암 발생의 2.3 % )

- 호지킨 림프종 : 비호지킨 림프종의 약 6.9%

진단 (10)

반응(7-8)

재발 안 함

완치

(35%)

1차 항암제치료

재발함

일찍 사망

(65%)

무반응(2-3)

IPI Age-adjusted 연령 > 60

일상생활 수행능력 > 2 일상생활 수행능력 > 2

병기 III or IV 병기 III or IV

LDH > 정상 LDH > normal

림프절외 질환의 수 >1

Low, Low-intermediate, High-intermediate, High

* 5 년 생존율

IPI Age-adjusted

Low 73% 83%

Low-intermediate 51% 69%

High-intermediate 43% 46%

High 26% 32%

Study population Thailand Japan Korea NHLCP

n=1370 n=3025 n=802 n=1378

% % % %

Plasma cell tumor 9.15 1.1

Lymphoplasmacytoid 0.01 0.69 0.7 1.2

B-cell CLL/PLL 0.03 1.31 1.5 6.7

Marginal zone B-cell 0.04 8.45 6.5 9.4

여포형 0.09 6.70 5.1 22.1

G I/II 2.4 15.7

G III/IV 2.7 6.4

Mantle cell 0.01 2.79 2.2 6.0

미만성 대세포 림프종50.4 33.34 52.2 30.6

종격동 대 세포 B 세포 0.01 0.25 2.4

Burkitt’s/Burkitt’s like 1.0 0.9 2.8

Precursor B lymphoblstic 0.01 2.35 0.1 0.5

전체 B-세포 75.0 68.53 69.3 82.1

REAL Classification 표 3. REAL 분류법에 따른 비 호지킨 림프 종의 조직학적 아형들의 상대적 빈도 (T세포)

Study population Japan Thailand Korea NHLCP

n=796 n=1,983 n=802 n=1378

% % % %

T-CLL 0.1 0.1

Mycosis fungoides 1.16 0.01 0.1 <1

Large granular cell 0.09

말초혈액 T세포11.43 26.0 13.5

Subcutaneous T-cell 0.31 0.004 0.04 0.7

Intestinal T-cell 0.25 1 0.1

혈관중심성1.85 10.5 1.4

Angioimmunoblastic 2.35 0.02 1.6 1.2

PTC, unspecified 6.67 13.1 13.8 10.9

Anaplastic large cell 1.53 0.04 1.9 2.4

Adult T-cell leuk/lympho7.45 <1

Precursor T lymphoblastic 1.72 0.04 2.5 1.7

전체 T-세포 24.92 25.0 30.7 17.9

Classification 표 4. 조직학적 아형과 국제 예후 인자에 따른 생존 률

Korea NHLCP

진단 %5yFFS %5yOS %5yFFS %5yOS

L/LI H/HI L/LI H/HI

미만성 대세포 B세포50 29 57 33 41 16

말초혈액 T세포36 21 39 30 18 25

혈관중심성43 7 54 20

Marginal zone B-cell 71 25 85 25 60 74

여포형 림프종 43 11 56 33 40 72

맨틀세포림프종 54 28 54 51

림프아구성15 0 28 0 24 26

Anaplastic large cell 45 50 41 75

Small lymphocytic 0 35 0 34 25 51

버킷/버킷 양66 0 66 0 44 44

Lymphoplasmacytoid 50 0 100 50 25 59

악성 림프종의 치료

병합 화학요법

* Jones 등. (Cancer 43:417, 1979, Cancer 51:1083,

1983, J Clin Oncol 3:1318, 1985)

CHOP: 최초의 아드리아마이신 포함

치료법

완전반응; 44-61% - III, IV기 공격적 림프종

58-62% - 미만성 대세포 림프종

* 다 기관, 무작위 추출 임상시험

4가지의 병합 요법제 비교

( CHOP, NBACOD, ProMACE/CytaBOM,

MACOP-B )

* 전체 생존율, 반응 률, 진행 시 까지의

기간에 차이가 없음

Murine variable regions bind

specifically to CD20 on B cells

Human kappa constant regions

Human IgG1 Fc domain works in synergy

with human effector mechanisms

Chimeric IgG1

Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.

CD20

Complement

Killer

leukocyte

Malignant

B cell

CD20

MabThera®

MabThera®

Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.

* 다기관, 무작위 추출 임상시험

60세 이하의 미만성 대세포 B세포 림프종

• CHOP like regimen +/- 리툭시맵
• 완전반응 : 85% 대 65%

부분반응 : 7% 대 9%

진행 : 5% 대 16%

• 생존율, 진행 시까지의 기간 에서 우세
• 독성은 유사

* CD 20 항원에 대한 단 클론 항체

* 치료 용량의 Ytrium-90 부착

* Zevalin vs. Rituximab

완전반응 : 34% 대 20%

부분반응 : 45% 대 36%

진행 : 5% 대 16%

• 반응 지속기간, 진행시가지의 기간 에서 우세

다른 아형의 림프종

* Relative incidence of MALT lymphoma

: vary among population

* Organs involved by MALT

: lung (14%), head and neck (14%), ocular adnexae (12%), skin (11%), thyroid (4%), breast (4%)

* High incidence of H.pylori in Japan and Korea

: associated with high incidence of gastric MALT lymphoma

* 61 cases, stage I 41 cases, II 19 cases, IV 1 case

* high survival rate (1 year survival 98.6%)

regardless of treatment method

* 20/25 H. pylori + cases responded to H. Pylori eradication

* Low grade, stage IE : should tryH. Pylorieradication

as the first line treatment

림프절 외 NK/T 세포 림프 종 한국의 2698예에 대한 후향 적 연구

항암요법 연구회

2002년 3월 21일

p < 0.001

p = 0.003

p = 0.028

p < 0.001

재발성 질환

* 중등도, 고도 림프종

: 20-50% 의 장기 무병생존율

* 저도 림프종

: 모든 환자 재발

* 재발 후 (중등도, 고도)

: 5% 미만- 장기 무병생존

*불응성, 재발성 비호지킨 림프종에서 구제 화학 요법: 3%만 2 년 후 까지도 지속적인 완전반응

* 교차내성 없는 항암제를 고 용량으로 투여

1) 반응율 : 20-77% (완전반응 : 최고 30%)

2) 반응기간, 전체생존율 : 극히 저조

* 다른 대책 필요

*

송치원, 홍영선, 박진노, 민창기, 조석구, 이종욱, 민우성,김춘추, 이경식재발 및 불응성 비호즈킨 림프종 환자의 치료에서 IVAM (Ifosfamide, VP-16, Ara-C, Methotrexate) 복합화학요법의 치료효과내과학회지

* 효과적인 구제 항암요법의 확립

* 연속되는 고용량 항암제와 자가 조혈모세포

이식에 필요한 조혈모세포의 수집

Response No. (%)

완전반응 15 27.3%

부분반응 29 52.7%

안정병변 5 9.1%

진행 6 10.9%

* 진단당시 고위험군

조직타입

국제 예후 인자 3점 이상

* 처음치료에 듣지 않았으나 다음치료에 들은 사람

* 재발했으나 항암제 치료에 다시 들은 사람

• 보통 항암제 치료의 7-10배의 강도로 항암제를 많이 주는 치료

조혈모세포채취

무균실

고용량 항암제

회복

2 – 3 주일

조혈모세포

재주입

냉동저장

효과

부작용

장기손상

혈액생산손상

항암제의 용량

• 백혈구 감소 – 균 감염 ( 폐렴, 패혈증 )
• 혈소판 감소 – 출혈
• 혈액생산 회복 불능
• 간, 콩팥, 폐 등의 장기 손상
• 사망 가능성 : 5-12%

• 5년 생존률
• 치료 전 : 20% 전 후
• 치료후 : 45% 전 후
• 완치를 보장하는 치료 아님
• 현재 의학이 가지고 있는 가장 강력한

무기

* 1997 년 부터 2002 년 사이

* 50 명 환자의 고 용량 항암제와 자가이식 결과를 후향 적 분석

1.2

1.0

구제요법에대한반응

.8

무반응

.6

refractory-censored

부분반응

.4

축적 생존율

PR-censored

.2

완전반응

0.0

CR-censored

-.2

0

10

20

30

40

50

반응기간 (월))

Risk Ratio

95% CI

P value

Variable

연령

5.15

1.082-2.934

*0.023

0.489-6.576

0.378

PS

0.77

LDH

1.61

0.652-7.367

0.204

IPI

0.49

0.430-6.011

0.481

Number of ChemoTx

0.25

0.299-2.034

0.615

이식 전 항암제에 대한 반응

5.81

1.201-5.891

*0.016

*0.027

1.058-2.628

질환상태

4.86

* : statistically significant

Mills W. et al. BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphomaJ Clin Oncol 13:588-595, 1995

* 재발성 or 불응성 공격적 림프종

* 반응 률 73% (CR 41%)

* 주요 예후인자

: 이식 당시의 질환상태

: 5 년 생존률 – 구제요법에 반응 시 49%

구제요법에 저항 시 13%

동종 조혈모세포 이식

* 제한된 시술

* 재발성 중등도/고도 림프종

* 치료관련 사망 : 간질성 폐염,

이식편대 숙주반응

* 장기무병 생존 가능성 : 25%

* 완전반응을 보인 고 위험군에 도움

* 자가이식후 재발 환자 또는 angiocentric and lymphoblastic림프종 환자에게 도움?

* 독성이 적다

* 전신상태 불량 또는 고령의 환자

* 이식 직후의 사망률 감소

* 완전 공여자형 골수로 전환

* 예후 불량 환자에게 자가이식 후 시행 가능성 ?

다른 치료법 들

면역 치료김춘추, 김학기, 민우성, 홍영선, 이종욱, 김동욱, 김희제, 민창기, 박수정, 서정곤Interleukin-2 therapy after autologous stem cell transplantation for hematologic malignancies, lymphoma, and breast cancer

* rIL-2

D+90 - D+93 : 9 x 10e6 IU/M2/day IV

D+98 - D+107 : 3 x 10e6 IU/M2/day SC

면역치료김춘추, 한훈, 김태규, 조현일,민우성, 신완식,홍영선, 이종욱, 김동욱, 최정현, 김희제, 민창기, 서정곤, 박수정, 송치원, 김학기, 조빈동종 및 자가조혈모세포 이식후 EBV/CMV 바이러스 특이 독성 T-세포(CTL)를 이용한 바이러스 감염질환의 예방 및 치료

조혈모세포 정화홍대식, 김효철, 김현수, 김춘추, 홍영선, 황태주, 정익주, 김준석, 김병수, 김병국, 박희숙, 박찬형, 이홍기Isolation and Transplantation of Autologous Peripheral CD34+ Progenitor Cells highly purified by magnetic Activated Cell Sorting(CliniMACS)in Patients with Non-Hodgkin’s Lymphoma

* 34 명의 환자에게 2 회의 고용량 치료

* 12 HD, 17 intermediate/high grade,

5 low grade

* 이유

(1) elective double procedure - 4

(2) relapse after 1st transplant - 20

(3) PR after ist transplant - 8

(4) refractory after 1st transplant - 2

* 2 년 전체 생존율 : 49%

HD - 50%, HG-NHL - 60%, LG-NHL - 0%

* CR after 2nd transplant in HD or HG-NHL

7/15 CR after 1st transplant

2/10 PR or refractory

• 8 명 (24%) 3개월 이내 사망

– 3명 치료관련 사망

- 3 late toxic death - 2 cardiovascular,

1 leukemia

혈관중심성 림프종 치료를 위한OF EPSTEIN-BARR 바이러스-특이 세포독성 T 림프구 의 입양 주입 ; 1상 임상시험

Young-Seon Hong, Hyun-Il Cho1, Min_Young Lee1, Chun-Choo Kim2, Tai-Gyu Kim1. Department of Microbiology and Immunology1, St. Mary’s Hospital, Hematopoietic Stem Cell Transplantation Center2, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Objectives:혈관중심성 림프종은 NK/T세포 비호지킨 림프종으로 알려져 있으며 Epstein-Barr virus (EBV) 감염과 관계가 있는 것으로 되어있다. We performed the adoptive transfer of EBV-specific polyclonal T-세포주를 세명의 혈관중심성 림프종 환자에 입양 주입하였고 효과와 독성을 조사하였다.

Methods:조직검사를 하여 EB 바이러스 감염을 확인한 후 처음 두명은 유전형 일치하는 형제의 혈구로 셋째 환자는 자신의 혈구를 이용하여 EBV-transformed B lymphoblastoid 세포주와 CTL 세포주를 확립하였다. CTL 세포주의 주입은 고용량의 방사선을 쏘인 후 시행하였으며 첫 번째 환자는 4회에 걸쳐 매 회 2  107 cells/m2일주 간격으로, 두번째 와 세번 째의 환자는 2회에 걸쳐 주입하였다.

Results:모든 CTL 세포주는 LCL에 대하여 60%이상의 NK activity 와 40%의 CTL 세포독성을 보였고, 환자 자신의 림프구에 대하여는 반응하지 않았다.이 치료는 안전하고 염증이나 다른 부작용을 보이지 않았고 EBV-특이 CTL 반응을 보였다..

Conclusions: 혈관중심성 림프종에 대한 면역치료의 이론적 배경을 확립하였다.

변 O O (44/M)

형제의 세포독성 T림프구

변 O O (44/M)

변 O O (44/M)

HLA Type

변 O O (44/M)

CTL from donor

After infusion

CTL

E/T ratio

CTL

Target cell

Percent Specific lysis (%)

E/T ratio = 20:1

Weeks post CTL injection

Target cells

* PHAblast from donor PBMC

유 O O (43/M)

자가 세포독성 T림프구

유 O O (43/M)

유 O O (43/M)

HLA Type

유 O O (43/M)

CTL before 1st infusion

CTL before 2nd infusion

Percent Specific lysis (%)

Target cells

Target cells

유 O O (43/M)

After infusion

Target cell

CTL

CTL

E/T ratio = 20:1

Weeks post CTL injection

* PHAblast from donor PBMC