악성 림프종의 치료 성적 및 향후 전망

1. 악성 림프종의 치료 성적 및 향후 전망 가톨릭 대학교 성모병원 종양내과 조혈모세포 이식센터 홍 영 선

2. 악성 림프종의 현황

3. 비 호지킨 림프종의 발생 빈도 * 미국 (1999) - 56,800 명 새로 진단 (새로 진단된 남성 암의 5%, 여성 암의 4% ) - 호지킨 림프종 : 비호지킨 림프종의 약 14% * 한국 (2002) - 2,126 명 새로 진단 (전체 암 발생의 2.3 % ) - 호지킨 림프종 : 비호지킨 림프종의 약 6.9%

4. 악성 림프종의 경과 진단 (10) 반응(7-8) 재발 안 함 완치 (35%) 1차 항암제치료 재발함 일찍 사망 (65%) 무반응(2-3)

5. 국제 예후 인자 Shipp MA et al. N Engl J Med 329:987, 1993 IPI Age-adjusted 연령 > 60 일상생활 수행능력 > 2 일상생활 수행능력 > 2 병기 III or IV 병기 III or IV LDH > 정상 LDH > normal 림프절외 질환의 수 >1 Low, Low-intermediate, High-intermediate, High

6. 국제 예후 인자dlffuse mixed, diffuse large cell, large cell immunoblastic * 5 년 생존율 IPI Age-adjusted Low 73% 83% Low-intermediate 51% 69% High-intermediate 43% 46% High 26% 32%

7. REAL Classification 표 2. REAL 분류법에 따른 비 호지킨 림프 종의 조직학적 아형들의 상대적 빈도(B 세포) Study population Thailand Japan Korea NHLCP n=1370 n=3025 n=802 n=1378 % % % % Plasma cell tumor 9.15 1.1 Lymphoplasmacytoid 0.01 0.69 0.7 1.2 B-cell CLL/PLL 0.03 1.31 1.5 6.7 Marginal zone B-cell 0.04 8.45 6.5 9.4 여포형 0.09 6.70 5.1 22.1 G I/II 2.4 15.7 G III/IV 2.7 6.4 Mantle cell 0.01 2.79 2.2 6.0 미만성 대세포 림프종50.4 33.34 52.2 30.6 종격동 대 세포 B 세포 0.01 0.25 2.4 Burkitt’s/Burkitt’s like 1.0 0.9 2.8 Precursor B lymphoblstic 0.01 2.35 0.1 0.5 전체 B-세포 75.0 68.53 69.3 82.1

8. REAL Classification 표 3. REAL 분류법에 따른 비 호지킨 림프 종의 조직학적 아형들의 상대적 빈도 (T세포) Study population Japan Thailand Korea NHLCP n=796 n=1,983 n=802 n=1378 % % % % T-CLL 0.1 0.1 Mycosis fungoides 1.16 0.01 0.1 <1 Large granular cell 0.09 말초혈액 T세포11.43 26.0 13.5 Subcutaneous T-cell 0.31 0.004 0.04 0.7 Intestinal T-cell 0.25 1 0.1 혈관중심성1.85 10.5 1.4 Angioimmunoblastic 2.35 0.02 1.6 1.2 PTC, unspecified 6.67 13.1 13.8 10.9 Anaplastic large cell 1.53 0.04 1.9 2.4 Adult T-cell leuk/lympho7.45 <1 Precursor T lymphoblastic 1.72 0.04 2.5 1.7 전체 T-세포 24.92 25.0 30.7 17.9

9. Classification 표 4. 조직학적 아형과 국제 예후 인자에 따른 생존 률 Korea NHLCP 진단 %5yFFS %5yOS %5yFFS %5yOS L/LI H/HI L/LI H/HI 미만성 대세포 B세포50 29 57 33 41 16 말초혈액 T세포36 21 39 30 18 25 혈관중심성43 7 54 20 Marginal zone B-cell 71 25 85 25 60 74 여포형 림프종 43 11 56 33 40 72 맨틀세포림프종 54 28 54 51 림프아구성15 0 28 0 24 26 Anaplastic large cell 45 50 41 75 Small lymphocytic 0 35 0 34 25 51 버킷/버킷 양66 0 66 0 44 44 Lymphoplasmacytoid 50 0 100 50 25 59

10. 악성 림프종의 치료

11. 진행성 질환(덩어리 형성한 II기, III기, IV기) 병합 화학요법 * Jones 등. (Cancer 43:417, 1979, Cancer 51:1083, 1983, J Clin Oncol 3:1318, 1985) CHOP: 최초의 아드리아마이신 포함 치료법 완전반응; 44-61% - III, IV기 공격적 림프종 58-62% - 미만성 대세포 림프종

12. CHOPFisher 등.표준요법제인 CHOP의 비교N Engl J Med 328:1002, 1993 * 다 기관, 무작위 추출 임상시험 4가지의 병합 요법제 비교 ( CHOP, NBACOD, ProMACE/CytaBOM, MACOP-B ) * 전체 생존율, 반응 률, 진행 시 까지의 기간에 차이가 없음

13. MabThera®:A Mouse/Human Chimeric MoAb Murine variable regions bind specifically to CD20 on B cells Human kappa constant regions Human IgG1 Fc domain works in synergy with human effector mechanisms Chimeric IgG1 Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.

14. Interaction of MabThera®With Host Immune Effector Cells CD20 Complement Killer leukocyte Malignant B cell CD20 MabThera® MabThera® Adapted from Male et al. Advanced Immunology. 1996;1:1.

15. CHOPPfreundschuh 등(MInT Group)R-CHOPProc Am Soc Clin Oncol 23:556, 2004 * 다기관, 무작위 추출 임상시험 60세 이하의 미만성 대세포 B세포 림프종 • CHOP like regimen +/- 리툭시맵 • 완전반응 : 85% 대 65% 부분반응 : 7% 대 9% 진행 : 5% 대 16% • 생존율, 진행 시까지의 기간 에서 우세 • 독성은 유사

16. Zevalin (Ibritumomab) * CD 20 항원에 대한 단 클론 항체 * 치료 용량의 Ytrium-90 부착 * Zevalin vs. Rituximab 완전반응 : 34% 대 20% 부분반응 : 45% 대 36% 진행 : 5% 대 16% • 반응 지속기간, 진행시가지의 기간 에서 우세

17. 다른 아형의 림프종

18. MALT type lymphoma * Relative incidence of MALT lymphoma : vary among population * Organs involved by MALT : lung (14%), head and neck (14%), ocular adnexae (12%), skin (11%), thyroid (4%), breast (4%) * High incidence of H.pylori in Japan and Korea : associated with high incidence of gastric MALT lymphoma

19. Kim JH, Kim WS, Ko YH et al.Clinical review of 61 cases of gastric MALT lymphomaProceeding of Korean Cancer Assoc 103, p149, 1999 * 61 cases, stage I 41 cases, II 19 cases, IV 1 case * high survival rate (1 year survival 98.6%) regardless of treatment method * 20/25 H. pylori + cases responded to H. Pylori eradication * Low grade, stage IE : should tryH. Pylorieradication as the first line treatment

20. 림프절 외 NK/T 세포 림프 종 한국의 2698예에 대한 후향 적 연구 항암요법 연구회 2002년 3월 21일

21. 완전 반응 p < 0.001

22. 범위에 따른 무병 생존 률 p = 0.003

23. 병기에 따른 전체 생존률 p = 0.028 p < 0.001

24. 재발성 질환

25. 재발성 질환 * 중등도, 고도 림프종 : 20-50% 의 장기 무병생존율 * 저도 림프종 : 모든 환자 재발 * 재발 후 (중등도, 고도) : 5% 미만- 장기 무병생존 *불응성, 재발성 비호지킨 림프종에서 구제 화학 요법: 3%만 2 년 후 까지도 지속적인 완전반응

26. 재발성 질환구제 요법 * 교차내성 없는 항암제를 고 용량으로 투여 1) 반응율 : 20-77% (완전반응 : 최고 30%) 2) 반응기간, 전체생존율 : 극히 저조 * 다른 대책 필요 *

27. 송치원, 홍영선, 박진노, 민창기, 조석구, 이종욱, 민우성,김춘추, 이경식재발 및 불응성 비호즈킨 림프종 환자의 치료에서 IVAM (Ifosfamide, VP-16, Ara-C, Methotrexate) 복합화학요법의 치료효과내과학회지 * 효과적인 구제 항암요법의 확립 * 연속되는 고용량 항암제와 자가 조혈모세포 이식에 필요한 조혈모세포의 수집

28. IVAM반 응 Response No. (%) 완전반응 15 27.3% 부분반응 29 52.7% 안정병변 5 9.1% 진행 6 10.9%

29. IVAM전체 생존률

30. 고 용량 항암제와 자가 조혈모세포 이식

31. 누구에게 이식이 필요한가? * 진단당시 고위험군 조직타입 국제 예후 인자 3점 이상 * 처음치료에 듣지 않았으나 다음치료에 들은 사람 * 재발했으나 항암제 치료에 다시 들은 사람

32. 고용량 항암제 • 보통 항암제 치료의 7-10배의 강도로 항암제를 많이 주는 치료

33. 이식은 어떤 과정으로 하나요? 조혈모세포채취 무균실 고용량 항암제 회복 2 – 3 주일 조혈모세포 재주입 냉동저장

34. 고 용량 항암제는 어떻게? 효과 부작용 장기손상 혈액생산손상 항암제의 용량

35. 부작용은 없나요? • 백혈구 감소 – 균 감염 ( 폐렴, 패혈증 ) • 혈소판 감소 – 출혈 • 혈액생산 회복 불능 • 간, 콩팥, 폐 등의 장기 손상 • 사망 가능성 : 5-12%

36. 완치 되나요? • 5년 생존률 • 치료 전 : 20% 전 후 • 치료후 : 45% 전 후 • 완치를 보장하는 치료 아님 • 현재 의학이 가지고 있는 가장 강력한 무기

37. 대상 환자 * 1997 년 부터 2002 년 사이 * 50 명 환자의 고 용량 항암제와 자가이식 결과를 후향 적 분석

38. 1.2 1.0 구제요법에대한반응 .8 무반응 .6 refractory-censored 부분반응 .4 축적 생존율 PR-censored .2 완전반응 0.0 CR-censored -.2 0 10 20 30 40 50 반응기간 (월)) 구제요법에 대한 반응과 이식 후 생존 률

39. Risk Ratio 95% CI P value Variable 연령 5.15 1.082-2.934 *0.023 0.489-6.576 0.378 PS 0.77 LDH 1.61 0.652-7.367 0.204 IPI 0.49 0.430-6.011 0.481 Number of ChemoTx 0.25 0.299-2.034 0.615 이식 전 항암제에 대한 반응 5.81 1.201-5.891 *0.016 *0.027 1.058-2.628 질환상태 4.86 예후인자 분석 (multivariate analysis by Cox regression) * : statistically significant

40. Mills W. et al. BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphomaJ Clin Oncol 13:588-595, 1995 * 재발성 or 불응성 공격적 림프종 * 반응 률 73% (CR 41%) * 주요 예후인자 : 이식 당시의 질환상태 : 5 년 생존률 – 구제요법에 반응 시 49% 구제요법에 저항 시 13%

41. 동종 조혈모세포 이식

42. 동종 조혈모세포 이식 * 제한된 시술 * 재발성 중등도/고도 림프종 * 치료관련 사망 : 간질성 폐염, 이식편대 숙주반응 * 장기무병 생존 가능성 : 25% * 완전반응을 보인 고 위험군에 도움 * 자가이식후 재발 환자 또는 angiocentric and lymphoblastic림프종 환자에게 도움?

43. 골수 비 파괴 동종 조혈모세포 이식 * 독성이 적다 * 전신상태 불량 또는 고령의 환자 * 이식 직후의 사망률 감소 * 완전 공여자형 골수로 전환 * 예후 불량 환자에게 자가이식 후 시행 가능성 ?

44. 다른 치료법 들

45. 면역 치료김춘추, 김학기, 민우성, 홍영선, 이종욱, 김동욱, 김희제, 민창기, 박수정, 서정곤Interleukin-2 therapy after autologous stem cell transplantation for hematologic malignancies, lymphoma, and breast cancer * rIL-2 D+90 - D+93 : 9 x 10e6 IU/M2/day IV D+98 - D+107 : 3 x 10e6 IU/M2/day SC

46. 면역치료김춘추, 한훈, 김태규, 조현일,민우성, 신완식,홍영선, 이종욱, 김동욱, 최정현, 김희제, 민창기, 서정곤, 박수정, 송치원, 김학기, 조빈동종 및 자가조혈모세포 이식후 EBV/CMV 바이러스 특이 독성 T-세포(CTL)를 이용한 바이러스 감염질환의 예방 및 치료

47. 조혈모세포 정화홍대식, 김효철, 김현수, 김춘추, 홍영선, 황태주, 정익주, 김준석, 김병수, 김병국, 박희숙, 박찬형, 이홍기Isolation and Transplantation of Autologous Peripheral CD34+ Progenitor Cells highly purified by magnetic Activated Cell Sorting(CliniMACS)in Patients with Non-Hodgkin’s Lymphoma

48. 반복 이식Vandenbergheet al.J Clin Oncol 15:1595, 1997( 1 ) * 34 명의 환자에게 2 회의 고용량 치료 * 12 HD, 17 intermediate/high grade, 5 low grade * 이유 (1) elective double procedure - 4 (2) relapse after 1st transplant - 20 (3) PR after ist transplant - 8 (4) refractory after 1st transplant - 2

49. 반복 이식Vandenbergheet al.J Clin Oncol 15:1595, 1997 * 2 년 전체 생존율 : 49% HD - 50%, HG-NHL - 60%, LG-NHL - 0% * CR after 2nd transplant in HD or HG-NHL 7/15 CR after 1st transplant 2/10 PR or refractory • 8 명 (24%) 3개월 이내 사망 – 3명 치료관련 사망 - 3 late toxic death - 2 cardiovascular, 1 leukemia

50. 혈관중심성 림프종 치료를 위한OF EPSTEIN-BARR 바이러스-특이 세포독성 T 림프구 의 입양 주입 ; 1상 임상시험 Young-Seon Hong, Hyun-Il Cho1, Min_Young Lee1, Chun-Choo Kim2, Tai-Gyu Kim1. Department of Microbiology and Immunology1, St. Mary’s Hospital, Hematopoietic Stem Cell Transplantation Center2, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Objectives:혈관중심성 림프종은 NK/T세포 비호지킨 림프종으로 알려져 있으며 Epstein-Barr virus (EBV) 감염과 관계가 있는 것으로 되어있다. We performed the adoptive transfer of EBV-specific polyclonal T-세포주를 세명의 혈관중심성 림프종 환자에 입양 주입하였고 효과와 독성을 조사하였다. Methods:조직검사를 하여 EB 바이러스 감염을 확인한 후 처음 두명은 유전형 일치하는 형제의 혈구로 셋째 환자는 자신의 혈구를 이용하여 EBV-transformed B lymphoblastoid 세포주와 CTL 세포주를 확립하였다. CTL 세포주의 주입은 고용량의 방사선을 쏘인 후 시행하였으며 첫 번째 환자는 4회에 걸쳐 매 회 2  107 cells/m2일주 간격으로, 두번째 와 세번 째의 환자는 2회에 걸쳐 주입하였다. Results:모든 CTL 세포주는 LCL에 대하여 60%이상의 NK activity 와 40%의 CTL 세포독성을 보였고, 환자 자신의 림프구에 대하여는 반응하지 않았다.이 치료는 안전하고 염증이나 다른 부작용을 보이지 않았고 EBV-특이 CTL 반응을 보였다.. Conclusions: 혈관중심성 림프종에 대한 면역치료의 이론적 배경을 확립하였다.