Módulo 1 - Temas Generales Sección 2 Curso de Biodisponibilidad y Bioequivalencia

1. Costa Rica, Septiémbre 2001 Módulo 1 - Temas GeneralesSección 2Curso de Biodisponibilidad y Bioequivalencia Colaboración entre PAHO y FDA

2. Indice Tema Página 7. Relación PK/PD 2- 24 8. Estudios en las distintas fases del desarrollo de un fármaco 2- 37 • Fase Pre-Clínica • Fase I • Fase II • Fase III • Fase IV 9. Tipos de estudios de Biodisponibilidad (BA) 2- 69 • Biodisponibilidad Absoluta y Relativa • Estudios de BA usando dosis única • Estudio de BA usando dosis múltiple

3. Indice Tema Página 10. División de Bioequivalencia (BE) 2- 94 11. Tipos de estudios de Bioequivalencia (BE) 2-108 • De liberación Inmediata (IR) • De liberación Modificada (MR) • Efecto de comida • Efecto de fármacos de vida media-prolongada • Efecto de fármacos con un índice terapéutico estrecho 12. Exenciones para estudios de Bioequivalencia 2-143 13. Cuando fallan los estudios de Bioequivalencia... 2-161 14. Temas especiales 2-171

4. Repaso

5. Esquema del desarrollo de un fármaco Estudios Pre-Clínicos Estudios Clínicos Evaluación de NDA Pos-Aprobación E FASE I y Vigilancia sobre: SINTESIS  Reacciones Adversas Y E FASE II PURIFICACION  Productos Defectuosos FASE III DESCUBRIMIENTO FASE IV ESTUDIOS APROBACION ACELERADA EN ANIMALES Examen de Muestras Proceso Abreviado Estudios de Tratamiento E Inspecciones de Proceso Paralelo Pos-Aprobación Proceso regular PROMEDIO DE 5 ANOS PROMEDIO DE 18 MESES PROMEDIO DE 12 MESES IND NDA APROBACION TIEMPO EN LA FDA EVALUACION ACELERADA EXPANDED ACCESS: TIEMPO EN INDUSTRIA Tratamiento SUBPARTE E E TIEMPO EN INDUSTRIA Y LA FDA Proceso Paralelo REUNIONES ENTRE EL SOLICITANTE Y LA FDA APROBACION ACELERADA

6. Costos de desarrollar un nuevo fármaco • Por cada fármaco aprobado por la FDA: • 6200 compuestos son investigados inicialmente, • 21 compuestos son evaluados por su perfil toxicológico, • 7 compuestos son estudiados en humanos, y • 3 compuestos son probados en Fase III. • Este proceso dura aproximadamente 13 años. • Cuesta aproximadamente US$350 millones

7. Por que fallan o se atrasan los compuestos en su desarrollo? • Fallan por que: • demuestran ser demasiado tóxicos - 22%, • no demuestran suficiente eficacia - 31%, • tienen dificultades de mercadeo o publicitarios - 6%, o • demuestran propiedades biofarmacéuticas bajas - 41%. • Se atrasan en el desarrollo por: • tener propiedades biofarmacéuticas dificultosas, • los resultados de estudios toxicológicos son ambiguos, • tienen un nivel bajo de potencia. Para mas información: Modern Drug Discovery 1999, 2(1), 55-60.

8. Fase I -Estudios de Farmacología Clínica (usualmente 1-10 voluntarios masculinos). Fase II -Estudios bien controlados en la población propuesta (usualmente 50-200 pacientes). Fase III -Estudios abiertos y bien controlados (alrededor de 1000 o mas pacientes bien monitoreados para capturar reacciones ad versas (AE) e información de uso y dosis apropiado como cualquier otra información para ser incorporada en el etiquetado. Estudios de Tratamiento -Es para fármacos que han demostrado cierto grado de eficacia e incluye pacientes que tengan una enfermedad o condición letal y otros métodos de tratamiento no estén disponibles o no sean eficaces. Seguridad Eficacia Seguridad y Eficacia Tratamiento de pacientes Estudios Clínicos Tipos de Estudios Propósito Primario

9. Reuniones con la FDA • Pre-IND • Información química, manufactura y métodos de análisis • Información pre-clínica (Farmacología y Toxicología) • Protocolos para estudios clínicos • Fase II/III • Pre-NDA

10. ¿Cual es el propósito de los distintos tipos de estudios? • Estudios clínicos - determinar la seguridad y eficacia del fármaco en los varios grupos de población; • Estudios de biodisponibilidad - obtener el perfil farmacocinético del fármaco bajo distintas condiciones; • Estudios de bioequivalencia - comparar la biodisponibilidad de varios fármacos siguiendo la dosis, dosificación y régimen de dosis de un producto.

11. Proceso de evaluación de los datos e información farmacocinética • Proceso sistemático de preguntas para evaluar datos e información proveída en la aplicación (“Question-Based Review”) • ¿Que necesito saber del fármaco? • ¿Que puedo asumir del fármaco? • ¿Cuan seguro debo de estar con respecto a la data e información proveída? • ¿De que data e información estoy seguro? • El objetivo de este proceso es poder enfocar en los aspectos críticos de cada aplicación para así acelerar su evaluación y decisión de aprobación o no. Para mas información: The Question-Based Review Applied Clinical Trials Vol. 8, No. 6, pp. 56-62, 1999

12. OCPB: Temas en la evaluación de un NDA • Farmacodinámica • Objetivo Final Clínico o Finalidad Clínica - Fase III • PK/PD indicador substitutivo - específico a la enfermedad • Bioindicador vs. indicador substitutivo • Dosis Proporcional • Escala recomendada para la dosis en la etiqueta • Grupos o Poblaciones Especiales • Ancianos • Niños e Infantes • Género específico • Enfermedad específica, e.g. cáncer • Estado de salud, e.g. insuficiencia renal o del hígado.

13. Estructura de una Solicitud de Producto Nuevo (New Drug Application - NDA) • Item 1. Indice • Item 2. Resumen • Item 3. Química, Manufactura y Controles [Similar con el ANDA} • Item 4. Muestras, Métodos de Validación, Etiquetado [Similar con el ANDA} • Item 5. Farmacología Pre-clínica y Toxicología • Item 6. Farmacocinética Humana y Biodisponibilidad [Similar con la sección de BE en el ANDA}

14. Estructura de una Solicitud de Producto Nuevo (New Drug Application - NDA) • Item 7. Microbiología [Similar con el ANDA} • Item 8. Data Clínica • Item 9. Reporte Actualizado de la Seguridad del producto • Item 10. Sección de Estadística • Item 11. Tabulación de los Reportes de casos individuales • Item 12. Ejemplo de los Reportes de casos individuales • Item 13. Información de las apropiadas Patentes • Item 14. Certificación de Patentes

15. Medico Farmacólogo Clínico Estadistico Coordinador de Proyectos Farmacólogo y Toxicólogo Químico Evaluador Asesor Esquema del equipo de evaluación para INDs y NDAs

16. Preguntas básicas en la evaluación de un NDA • ¿Es el fármaco seguro y eficaz bajo su propuesta indicación de uso? • ¿Los beneficios del fármaco sobrepasan los riesgos del mismo? • ¿Es la información dentro del etiquetado suficiente y adecuada? Y si no, ¿que información y data debe de contener dicho etiquetado? • ¿Son los métodos usados en la manufactura del fármaco y sus controles apropiados y adecuados? • ¿Cuales son las diferencias del comportamiento del fármaco en distintos grupos de individuos y pacientes (e.g., ancianos, niños, mujeres, gente con deficiencias hepáticas y/o renales, etc..)?

17. ¿Que data e información contiene el NDA? • Razón medica para el fármaco, • Estructura química, • Data e información pre-clínica (in vitro y en animales), metabolismo, enlazamiento con proteínas, • Farmacocinética (PK) y Biodisponibilidad (BA), • Proporcionalidad de dosis, dosis única y/o múltiples, • Todos los resultados de los estudios clínicos (voluntarios y pacientes, efecto de comida, interacciones con otros fármacos, y grupos de poblaciones especiales), • Métodos propuestos para la manufactura y empacado, • Métodos in vitro de disolución y Correlación in vivo-in vitro, • Descripción del producto farmacéutico (Drug Product) y substancia farmacológica (Drug Substance), • Lista y Certificación de Patentes, y • Etiquetado propuesto.

18. Estructura de una Solicitud Abreviada de Producto Nuevo (ANDA) • Sección 1. Forma 356 h • Sección 2. Base científica para someter un ANDA • Sección 3. Certificación de Patentes 314.94(a)(12) y Declaración de Exclusividad (314.94(a)(3) • Sección 4. Comparación de Producto Genérico y el producto de Referencia (RLD) • Sección 5. Etiquetado propuesto. • Sección 6. Biodisponibilidad y Bioequivalencia

19. Estructura de una Solicitud Abreviada de Producto Nuevo (ANDA) • Sección 7. Declaración de componentes del fármaco • Sección 8. Listado de los componentes primarios • Sección 9. Descripción de las Instalaciones de Manufactura • Sección 10. Compañías Externas, incluyendo laboratorios de contrato. • Sección 11. Instrucciones de Manufactura y proceso de preparación • Sección 12. Información todavía en proceso

20. Preguntas básicas en la evaluación de un ANDA • ¿Cual es la utilidad clínica de la nueva formulación? • ¿Como fue la nueva formulación desarrollada? • ¿Es la potencia mas alta de la nueva formulación bioequivalente a el fármaco de referencia? • ¿Se le puede otorgar a el solicitante la exención a las potencias menores de la nueva formulación? • ¿Cual fue el método de análisis para medir las concentraciones del fármaco en la sangre y orina? • ¿Desarrollo el solicitante un método de disolución y especificaciones adecuadas para la nueva formulación?

21. 21 CFR 320.36 - Requisitos sobre el mantenimiento de los datos e información de estudios de BE • Toda la data e información de pruebas in-vivo o in-vitro usando lotes de fármacos encaminados al mercado para evaluar si el producto pasa los requisitos de BE deberán de ser retenidos por el fabricante por lo menos 2 años después de la fecha de vencimiento de dicho lote. Tanto las muestras como los resultados de dichas pruebas deben de estar disponible a la FDA a todo momento.

22. 21 CFR 320.63 - Retención de las muestras de estudios de Bioequivalencia • El solicitante de un ANDA o suplemento a un NDA deberá retener las reservas de muestras de el fármaco de prueba y el de referencia apropiadamente identificadas que se hayan utilizado en cualquier estudio in-vivo de bioequivalencia. • Cada solicitante deberá retener las reservas de muestras de acuerdo con y por el periodo especificado en 21 CFR 320.28. Estas reservas de muestras deberán ser hechas disponibles a la FDA a todo momento.

23. “Orange Book” • Productos listados en el Orange Book: • Productos aprobados: NDAs y ANDAs. • Productos NO listados en el Orange Book: • Productos Pre-1938. • Productos DESI para los cuales no hay data de eficacia. • Códigos de productos equivalentes terapéuticos: • “A” = sustituibles. • “B” = inequivalentes y no sustituibles.

24. Relación PK/PD

25. PK/PD en el desarrollo de fármacos • “Opportunities for Integration of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Toxicokinetics in Rational Drug Development” Peck C, Barr WH, Benet L, Collins J, Desjardins R, Furst D, Harter J, Levy G, Ludden T, Rodman J, Sanathanan L, Schentag J, Shah V, Scheiner L, Skelly JP, Stanski D, Temple R, Viswanathan CT, Weissinger J, Yacobi A. • Pharmaceutical Research 9:826-833, (1992) • Clinical Pharmacol Ther 51: 465-473, (1992) • J Pharmaceutical Sciences 81:605-10, (1992)

26. Farmacocinética Concentración vs. Tiempo Farmacodinámica Efecto vs. Concentración Modelo PK-PD Efecto vs. Tiempo PK/PD en el desarrollo de fármacos • ¿Cual es la mejor dosis? • ¿Cual es el mejor régimen de dosificación? • ¿Cual es la mejor ruta de administración? • ¿Cual es la mejor formulación del fármaco?

27. PK/PD en el desarrollo de fármacos • PK/PD tiene la capacidad de mejorar la sección clínica en el desarrollo de un fármaco: • Por ser un proceso mas eficiente, • Por ser un proceso mas informativo. • Las relaciones PK/PD son • Dosis - Respuesta • Concentración - Respuesta • Modelos farmacodinámicos comúnmente usados: • Modelo de efecto fijo • Modelo Lineal • Modelo Lineal-Logarítmico • Modelo Emax • Modelo Emax Sigmoide

28. PK/PD en el desarrollo de fármacos

29. La importancia de PK/PD en las decisiones regulatorias • La relación PK/PD provee la información necesaria para formarse una opinión sobre los resultados de estudios farmacocinéticos. • La relación PK/PD provee perspectiva sobre la eficacia de fármacos. • Estudios PK/PD pueden usarse como alternativa a estudios convencionales de eficacia. • Los modelos PK/PD sirven para apoyar y evaluar las recomendaciones y normas de la agencia regulatoria.

30. PK/PD como herramienta • Para formarse una opinión sobre la calidad y amplitud de los estudios de PK. • Con énfasis en lo racional y terapéutico en el desarrollo de fármacos: • PK como criterio descriptivo de bioequivalencia. • Interpretación clínica de los parámetros de PK en estudios de interacción de fármacos y grupos de población especiales. • Estudios de PK que determinan o afectan las recomendaciones sobre el etiquetado como también la dosis y dosificación.

31. El impacto de PK/PD en la evaluación de eficacia en fármacos • Mejoramiento de diseños para los estudios de eficacia “convencionales”: • Predicciones de mas confianza sobre los resultados de eficacia basado en los estudios clínicos usando la evaluación PK/PD como parte integra de la evaluación de eficacia. • Selección de dosis y dosificación mas eficaces incluyendo dosificación individualizada y la selección de los objetivos clínicos finales representativos de eficacia. • El impacto de dichos mejoramientos alude a diseños y resultados mas eficientes de estudios de eficacia (e.g., menor numero de pacientes, menor costo, mas breves, etc.).

32. PK/PD y en desarrollo de fármacos • Datos PK/PD para demostrar la efectividad del fármaco bajo nuevas condiciones. • Posible determinación de bioequivalencia basado en datos y evaluación de PD. • Modelaje de PK/PD como parte integra del análisis de los datos de los estudios de eficacia. • Modelaje PK/PD no solo en el desarrollo de fármacos sino también en el proceso de evaluación y aprobación de normas y recomendaciones.

33. Data PK/PD para demostrar la eficacia de un fármaco bajo nuevas condiciones • Otros grupos de poblaciones: Edad, Genero, Etnicos, Enfermedades, Estados de enfermedad o condición, etc.: • Uso potencial de estudios PK/PD como guía para proveer los datos e información necesaria para la aprobación del fármaco. • “ICH Guidelines - E5: Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data”. • Regla Pediatrica de la FDA [21 CFR 201.57 (f)(9)] • “FDA podrá aprobar un fármaco para uso pediátrico basado en estudios adecuados y bien controlados en adultos in conjunción con otra información relativa al uso pediátrico.” • ==> “Otra información” = Estudios PK o PK/PD en niños • Nuevas formulaciones o dosificaciones: • IR ---> ER • PO ---> IV

34. Data PK/PD en el desarrollo y evaluación de normas y recomendaciones • Modelaje PK/PD puede ser usado para evaluar el impacto de las normas y recomendaciones propuestas: • con respecto a el diseños y análisis de estudios, • con respecto a las estrategias globales en el desarrollo de fármacos, • con respecto a la información en el etiquetado. • Información PK/PD tiene un impacto en las decisiones regulatorias como también puede reducir responsabilidad de las agencias regulatorias.

35. Dificultades con la implementación de PK/PD en el desarrollo de fármacos • Dificultades Científicas y Técnicas: • Ausencia de medidas PD apropiadas, • Insuficiente información de la relación entre las medidas de PK y PD con respecto a la fisiología patológica de la enfermedad, • Modelaje de PK/PD requiere procesos mas complejos o difíciles que el convencional estudio de “dosis y respuesta”. • Dificultades Culturales: • Aspectos idiosincráticos de la industria farmacéutica y la agencia regulatoria, • Falta de conocimientos sobre métodos y procesos de PK/PD, • Desconfianza del proceso de modelaje y complejidad matemática necesaria, • Preferencia por procesos empíricos simples y tradicionales.

36. Bioequivalencia basado en la evaluación de PD • Medidas de PD son interpretadas a través del modelos de la relación PK/PD que a su vez son basados en los datos PK. • Este método de evaluación de BE no-convencional, es mas aplicable para aquellos fármacos que tienen puntos de acción locales. Por ejemplo: • Tópicos - corticosteroides tópicos • Inhaladores - broncodilatadores inhalados

37. Estudios en las distintas fases del desarrollo de un fármaco

38. Listados de los posibles estudios de farmacocinética y biofarmaceútica • Estudios de balance de masas con el fármaco marcados con radioisótopos. • Estudios de farmacocinética de dosis única y múltiple. • Biodisponibilidad absoluta del fármaco. • Proporcionalidad entre distintas dosis. • Estudios para evaluar el efecto de comida en la absorción y biodisponibilidad del fármaco. • Estudios de bioequivalencia por distintas razones o propósitos. • Pruebas de la metodología de disolución.

39. Listados de los posibles estudios de Farmacología Clínica • Metabolismo del fármaco. • Perfil de farmacocinética en un grupo de población designado (voluntarios y/o pacientes) . • Estudios en grupos de población especiales: • Edad, Genero, Raza, etc. • Interacción con otros fármacos. • Efecto de otras condiciones de salud, e.g., insuficiencia renal y/o hepática. • Establecer una posible correlación entre PK y PD.

40. Etapa pre-clínica

41. Desarrollo Pre-Clínico • Estudios in-vitro: • mecanismo acción, • farmacología molecular, • farmacodinámica intracelular, • procesos de resistencia, • desarrollo de un método analítico, y • marcadores de efecto o farmacodinámicos. • Estudios in-vivo en animales: • 3 distintas especies, • perfil y relación entre la farmacocinética y farmacodinámica, • comparación de distintas rutas de administración y formulaciones, • perfil toxicológico (agudo y crónico), y • estimación de la dosis mas “segura” para humanos en Fase I (1/10 LD10 de ratones o 1/3 LD10 de perros).

42. Propósito de los estudios Pre-clínicos Validación de concepto • Modelo animal debe • ser lo mas “similar”posible a humanos (e.g., perros, monos, ratas, etc.), • ser reproducible, • ser predecible, • ser selectivo y sensitivo a la enfermedad. • El modelo animal es: • costoso como método de rutina para las investigaciones iniciales, • no son fisiológicamente representativos de humanos, y • no se puede imitar las condiciones o la enfermedad para la cual el fármaco se está desarrollando.

43. Data Pre-Clínica Concentración en el plasma de Midazolam Concentración del efecto al EEG en (círculos) y su efecto al EEG en relación al la misma rata. Gráfica de los datos tiempo. Gráfica representa los datos de una usando el modelo farmacodinámico rata individual después de un dosis IV de Emax Sigmoide. 10 mg/kg administrada en 5 minutos. Para mas información: Mandema et. al., Br. J. Pharmacol., 102: 663-668, 1991

44. Data Pre-Clínica Concentración del efecto al EEG en cuatro distintas ratas, las cuales recibieron 2.5 mg/kg de Flunitrazepam (diamantes, ), 5 mg/kg de Midazolam (círculos, ), 10 mg/kg de Oxazepam (triángulos, ) o 20 mg/kg de Clobazam (cuadros, ). Las líneas representan los datos siguiendo el modelo Emax Sigmoideo. Para mas información: Mandema et. al., J. Pharmacol. Exp., 257: 472-478, 1991

45. PK/PD en el desarrollo de fármacos Gráfica demostrando la declinación en la intensidad del efecto farmacológico con respecto al tiempo después de un dosis única. Para mas información: Rowland M., Tozer T.N., Clin. Pharmacok., pp. 340-341, 1989

46. Etapa Fase I

47. ¿De que consta la Fase I? • Primera vez que el fármaco es dado a humanos, • Se obtiene el perfil farmacocinético en humanos [¿Que le hizo el cuerpo al fármaco?], • ¿Cual es el t1/2? • ¿Sufre el fármaco de efecto de primer-paso (“First-pass”)? • ¿Cual es el perfil y lugar de absorción? • Se obtiene el perfil farmacodinámico en humanos [¿Que le hizo el fármaco al cuerpo?], • ¿Cual es el mecanismo de acción? • ¿Cual es la mejor dosis y régimen de dosis? • Hay efectos de comida? • ¿Cuales son los efectos secundarios o adversos?

48. PK/PD en el desarrollo de fármacos - Fase I • Fase I • Define la seguridad y tolerancia del fármaco para su uso en humanos. • Tolerancia en la escalación de dosis única. • Tolerancia en la escalación de dosis múltiples. • Efecto y Respuesta a altas dosis del fármaco • Relación entre Concentración - Respuesta • Relación entre Concentración - Toxicidad

49. Etapa Fase II

50. PK/PD en el desarrollo de fármacos - Fase II • Fase II • Evidencia preliminar de la efectividad del fármaco en pacientes. • Amplitud de dosis y concentraciones para los estudios en Fase III. • Diseño para los estudios de Fase III basado en la interpretación de los datos e información de variabilidad en la relación PK/PD.