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第 11 章 抗 生 素. 11.1 概述. 抗生素的使用现状. 全国： 住院病人抗生素使用率为 80% ，使用广谱抗菌药物和联合使用的占到 58% ，高于 30% 的国际平均水平。 我国抗菌药物使用量占到 30% 左右，部分基层医院可能高达 50% 以上。发达国家约占所有药品的 10% 左右。. 抗生素是治疗 细菌 感染的药物. 让我们生病的细菌 ——. 11.1.1 抗生素的定义 (1). 最初定义. 抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，在低浓度下对各种病原性微生物具有杀灭或抑制作用的物质。. Penicillium – 真菌.
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抗生素的使用现状 • 全国： • 住院病人抗生素使用率为80%，使用广谱抗菌药物和联合使用的占到58%，高于30%的国际平均水平。 • 我国抗菌药物使用量占到30%左右，部分基层医院可能高达50%以上。发达国家约占所有药品的10%左右。
抗生素是治疗细菌感染的药物 • 让我们生病的细菌——
11.1.1 抗生素的定义(1) 最初定义 • 抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，在低浓度下对各种病原性微生物具有杀灭或抑制作用的物质。 Penicillium– 真菌
11.1.1 抗生素的定义(2) 某些抗生素具有抗肿瘤和抗病毒活性，或免疫抑制活性等。 • 抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞具有强有力杀灭、抑制或其他药理作用的药物。
11.1.2 抗生素的临床应用 大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。 某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗。 有些抗生素还具有抗病毒、酶抑制剂、免疫抑制剂和刺激植物生长作用。 所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧业和食品工业方面。
11.1.3抗生素杀菌的作用机制 1、抑制细菌细胞壁的合成。会导致细菌细胞破裂死亡。例如：青霉素，头孢菌素类。哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。 2、与细胞膜相互作用。一些抗生素与细菌细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，对细菌有致命的作用。例多粘菌素，短杆菌素。 3、干扰蛋白的合成。使细胞存活所必需的酶不能被合成。例利福霉素 ，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素。 4、抑制核酸的转录和复制。抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和所需酶的合成。
11.1.4抗生素的结构分类 1. β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics) 2. 四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics) 3. 氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics) 4. 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics) 5. 氯霉素类抗生素（Chloramphenicol Antibiotics）
11.2 β-内酰胺类抗生素 Sir Howard Walter Florey Alexander Fleming Sir Chain • 1929年Fleming意外发现在培养葡萄球菌的琼脂平板上污染青霉菌后有溶菌现象。 • 1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶,由此开创了抗生素“黄金年代”。 • 1960年以来，半合成抗生素成为热点，其中以β-内酰胺类通过结构改造，获得的第二、三、四代头孢菌素最为显著
11.2.1 β-内酰胺抗生素的结构与分类 • β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环成的β-内酰胺环的抗生素。 11.2.1.1 结构特征
β-内酰胺抗生素的特征 • β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。 • β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。
临床最为常用的药物是： 青霉素类：6-氨基青霉烷酸（6-APA） 头孢菌素类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA)
11.2.1.2 -内酰胺类抗生素的分类 青霉素类6-APA 通过改造6-APA或7-ACA获得大量各具特点的抗生素。 头孢菌素类7-ACA β-Lactams 氧头孢烯类 碳青霉烯类 头霉素类 单环β-内酰胺类
β-内酰胺抗生素的基本母核 Penam(青霉烷) Cephem(头孢烯) Monobactam(单环类)
11.2.1.2 -内酰胺类抗生素的分类 （一）青霉素类 按抗菌谱和耐药性分为5类： 1．窄谱类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。 2．耐酶类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林为代表。 3．广谱类 以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。 4．抗铜绿假单胞菌广谱类 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。 5．抗G-类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。 （二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。 1．第一代 以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。 2．第二代 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。 3．第三代 以注射用头孢哌酮和口服用头孢克肟为代表。 4．第四代 以注射用头孢匹罗为代表。 （三）其他β-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。
11.2.1.3 -内酰胺类抗生素的作用机理 阻断细菌细胞壁的合成 细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。 β－内酰胺类抗生素主要作用于细胞壁粘肽层上的青霉结合蛋白，干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，使细菌无法合成细胞壁，使细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡。
青霉素类的主环为四元的β-内酰胺环与五元氢化噻唑环的稠合而成。青霉素类的主环为四元的β-内酰胺环与五元氢化噻唑环的稠合而成。 11.2.2 青霉素类抗生素
Penicilin G , (青霉素G,苄青霉素) 本品具有良好的抗菌作用，用于治疗各种球菌和G＋菌。 • 不溶于水，溶于醋酸丁酯 • 其钠盐和钾盐溶于水
青霉素G存在问题 1. 对酸不稳定，不能口服； 2. 不耐酶，碱性条件下不稳定； 3. 耐药性，金葡菌、淋球菌、肺炎球菌等极易产生耐药性； 4. 抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好； 5 . 过敏反应，由其所含的一些杂质引起。
不耐酸 某些重金属离子（铜、锌等）、温度和氧化剂都可对上述分解和分子重排起催化作用。
11.2.2.2 半合成青霉素衍生物 • 耐酸的半合成青霉素 • 耐酶的半合成青霉素 • 广谱的半合成青霉素
半合成青霉素的制备 半合成青霉素的合成是以6-APA为基本母核，接上各种酰胺侧链。
a.耐酸青霉素 6-位酰胺侧链的α-碳上具有吸电子基，可降低羰基上氧原子的电子密度，其诱导效应阻碍了青霉素的电子转移而不能生成青霉二酸，对酸稳定。
b.耐酶青霉素 耐酶，耐酸 6-位酰胺基α-碳上引入空间位阻较大的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，对酶稳定。
c.广谱青霉素 6-位酰胺基侧链α-位上引入极性亲水性基团，如-NH2、 -COOH、-SO3H等，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。
阿莫西林(Amoxicillin) 侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体。
阿莫西林的临床特点 • 对G+的作用与青霉素相当； • 对G-的作用较强； • 易产生耐药性； • 用于泌尿系统、呼吸系统、胆道感染等。
1. 均具有一个四元的β-内酰胺环;通过N和相邻碳与其它环稠合 2. 母核两个环不在同一平面上； 3. β-内酰胺的α位连有酰胺侧链； 4. C3或C4 (与N相邻的碳原子)有一个游离羧基。 11.2.2.3 青霉素衍生物的构效关系 • 青霉素衍生物的结构共性
11.2.2.3 广谱青霉素的构效关系 1. C3羧基的是基本活性基团，进行酯化，有利于增进口服吸收和药代动力学性质，延长作用时间。 2. 母核上的双环的立体构型对保持活性是必需的。 3. 在分子适当的部位引入空间位阻可克服耐药性。在侧链适当引进杂环，如噻吩、萘啶、哌嗪等，不仅有利于广谱性质，而且具有耐酸和耐酶作用。 4. 6α-位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加β-内酰胺环的稳定性，但会导致活性降低。基团较大时，活性消失。
11.2.2.4半合成青霉素衍生物的化学合成方法 • 以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。 • 6-APA
得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合 (1)酰氯法： (2)酸酐法： (3)DCC法（羧酸法）：
11.2.3 头孢菌素及半合成头孢菌素 头孢菌素从真菌顶头孢菌中衍生出来，头孢菌素C，N，和P，其中头孢菌素C(Cephalosporin C)抗菌谱广，毒性小。
(一)Cephalosporin 的一般特征 头孢菌素C的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环稠合而成。 头孢菌素四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C-C的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比青霉素更稳定。 头孢菌素的过敏反应低。 CH2OAc D-α氨基己二酸 7-氨基头孢霉烷酸
（二）半合成头孢菌素的发展概况 第一代对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。 第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。 第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。 第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性和抗菌谱和耐酶性。
(三)常用头孢菌素的分类 第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄cefalexin 头孢拉定cefradin 等 第二代：头孢呋辛cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟cefotaxime 头孢曲松ceftriaxone 头孢克肟 cefixime 头孢哌酮cefoperazone 第四代：头孢匹罗cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis 等
1. 对I部位改造的构效关系（1） C-7酰胺侧链引入亲水性取代基能增强抗菌活性或扩大抗菌谱。 依据青霉素的经验，7位酰胺的α位引入亲水性基团，可扩大抗菌谱。
头孢氨苄(Cefalexin)，先锋IV • 对格兰仕阳性菌效果较好，临床用于敏感菌所致的感染。
1. 对I部位改造的构效关系（2） 许多第三代头孢菌素都有氨噻唑侧链， 该侧链的导入增加药物对青霉素结合 蛋白的亲和力，抗菌活性更强。
C３位乙酰氧基的所引起的反应 Cephalosporin C3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。
3. 对II部位改造的构效关系 7位引入α－CH3O的衍生物称为头霉素，由于甲氧基的空间位阻作用，阻止对β-内酰胺酶与β-内酰胺环接近，增加了药物对β-内酰胺酶稳定。 头孢菌素 C(Cephamycin C)对革兰氏阴性菌的作用较强，但对革兰氏阳性菌的活性较差，对β-内酰胺酶稳定。 头孢西丁
4. 对III部位改造的构效关系 Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，分别称为氧头孢烯类和碳头孢烯，是非天然的β-内酰胺抗生素。 拉氧头孢(Latamoxef)
5. 2位羧基 头孢菌素类的羧基制成二酯的前药也使生物利用度提高。 头孢特仑制成新戊酰氧甲酯，提供了口服吸收率。
11.2.3 其他的β－内酰胺类抗生素 碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。 Monobactam(单环类)
