Le TAXOTERE, Docétaxel

1. Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Le TAXOTERE, Docétaxel

2. DECOUVERTE • L’if, une toxicité connue depuis toujours • 1856: découverte de la taxine • 1960: début des recherches sur les propriétés anti-tumorales de l’if au NCI isolement du Paclitaxel de l’écorce de Taxus brevifolia Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

3. DECOUVERTE • Années 1980: • CNRS– Rhône Poulenc  découverte fortuite de la10-Déacetyl Baccatine III (10-DAB): • à partir des aiguilles de Taxus baccata • grâce au test « tubuline » • hémisynthèse du DOCETAXEL Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

4. PACLITAXEL / DOCETAXEL Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

5. Cancer du sein: épidémiologie • Cancer du sein:  le plus fréquent chez la femme (1/9)  1e cause de décès par cancer chez la femme • sein • utérus • poumons • colorectal • ovaire • estomac • LNH • mélanome • autres Nombre de nouveaux cas de cancers chez la femme(année 1995) Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

6. prostate • VADS • poumons • colorectal • vessie • estomac • LNH • reins • autres Nombre de nouveaux cas de cancers chez l’homme (année 1995) Cancer du poumon: épidémiologie • Cancer broncho-pulmonaire:  un des cancers masculins les plus fréquents  responsable de 20% des décès par cancer Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

7. MORTALITE PAR CANCER • Le taux de mortalité en fonction du type de cancer: Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

8. Dimères de tubuline POLYMERISATION DEPOLYMERISATION • www.fmed.ulaval.ca/bio-11134/BIO-11134-3.1.ppt MECANISME D’ACTION • Le Taxotere® agit sur les microtubules Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

9. 1 1 MECANISME D’ACTION • Mis en évidence grâce au test « tubuline »  caractérisation des poisons du fuseau Courbe de référence En présence de Docétaxel Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

10. MECANISME D’ACTION • Interprétation du test « tubuline »  le docétaxel permet la polymérisation de la tubuline  il inhibe la dépolymérisation des microtubules  interruption de la mitose • Activité en phase S du cycle • Action sur la division anarchique des cellules cancéreuses Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

11. RESUME DU MECANISME D’ACTION EMPECHEE FAVORISEE MITOSE INTERROMPUE MORT DE LA CELLULE Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

12. ETUDES PRE-CLINIQUES • Toxicologie animale • Administrations uniques + EI • Administrations répétées sur 5j • Administrations séquentielles + effets 2ndr • Effets sur la reproduction • Etudes in vitro Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

13. ETUDES PRE-CLINIQUES • Toxicologie animale • Administration unique Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

14. ETUDES PRE-CLINIQUES Effets indésirables observés: Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

15. ETUDES PRE-CLINIQUES • Administrations répétées sur 5 jours Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

16. ETUDES PRE-CLINIQUES • Administrations séquentielles • Taxotere® toutes les 3 semaines • Dose totale cumulée 300 mg/m² • Pas de mortalité • Effets secondaires observés liés à la dose Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

17. ETUDES PRE-CLINIQUES • Effets sur la reproduction • Chez la rate et la lapine: • effets embryo et foetotoxiques • aucun effet tératogène • Chez le rat: • diminution de la fertilité Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

18. ETUDES PRE-CLINIQUES • Etudes in vitro: • Désorganisation du réseau intracellulaire des microtubules • Cytotoxicité sur lignées cancéreuses murines et humaines • Bonne pénétration dans les cellules + persistance • Large spectre anti-tumoral vis-à-vis des tumeurs greffées avancées Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

19. ETUDES CLINIQUES • Etudes de phase I • Détermination du profil pharmacocinétique • Détermination de la dose et du schéma d’administration pour les études de phase II • Etudes de phase II • Etudes de phase III • Essais randomisés Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

20. Profil cinétique de 2 patients recevant Taxotere® à des doses de 55 et 100 mg/m² t1/2α = 4 min t1/2β = 36 min Docetaxel 100 mg/m² Docetaxel 55 mg/m² Concentration plasmatique du Taxotere® en ng/mL 1000 100 t1/2γ = 11,1h 10 4 24 Temps en heure ETUDES CLINIQUES • Etudes de phase I, 1990 • Détermination du profil pharmacocinétique • A la dose de 55 mg/m², • le profil pharmacocinétique du docetaxel est bi-phasique. • A la dose de 100mg/m², • le profil devient tri-phasique, signe que la demi-vie du produit est plus longue  dose plus « intéressante » Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

21. ETUDES CLINIQUES Ce type d’essais a été réalisé pour une gamme de doses. % très élevé (>80%) de patients possédant un profil tri phasique % élevé de patients possédant un profil tri phasique Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

22. ETUDES CLINIQUES Etude pharmacocinétique du Taxotere® marqué au C14 injecté en IV et en 1h, 100mg/m² chez trois patients Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

23. ETUDES CLINIQUES • Détermination de la dose et du schéma d’administration pour les études de phase II • les toxicités limitantes: • neutropénie dépendante de la dose  sévère si > 110 mg/m² • Toxicité sur les muqueuses  sévère si perfusion de longue durée • les toxicités non limitantes • anémie, thrombopénie, alopécie, hypersensibilités, rétention hydrique… Les essais de phase I ont permis de conclure à un dosage recommandé du Docétaxel de 100 mg/m² en IV en 1h toutes les 3 semaines Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

24. ETUDES CLINIQUES • Etudes de phase II, 1992 • Résultats des études dans le cancer du sein métastatique • Efficacité similaire en cas d’extension métastatique viscérale • Efficacité maintenue après échec des anthracyclines • Efficacité de la prémédication par corticoïdes Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

25. ETUDES CLINIQUES • taux de réponse supérieur aux autres agents disponibles en monochimiothérapie Taux de réponse objective en 2e ligne thérapeutique Taux de réponse objective en 1e ligne thérapeutique Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

26. http://taxotere.com/hcp/trials/breast_trial2.asp ETUDES CLINIQUES • Etudes de phase III randomisées • Taxotere® vs Vinorelbine/5FU • Taxotere® vs Doxorubicine • Taxotere® vs Mitomycine/Vinblastine Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

27. ETUDES CLINIQUES • Conclusion Taxotere® semble alors l’une des substances les plus actives dans le cancer du sein métastatique en monothérapie ou en association. NB: Taxotere® donne également des résultats intéressants dans d’autres pathologies qui seront exploités pour donner naissance à de nouvelles AMM Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

28. INDICATIONS THERAPEUTIQUES Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

29. EFFETS INDESIRABLES • Effets hématologiques • Neutropénie • Anémie • Thrombocytopénie, … • Réactions d’hypersensibilité  corticoïdes • Flush • Eruption, … • Effets cutanés et sous-cutanés • Alopècie, altération des phanères • Extravasation, … • Rétention hydrique  diurétiques • Œdème • Prise de poids, … • Effets gastro-intestinaux  anti-émétiques • Effets neurologiques • Effets cardiaques: RARES Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

30. CONTRE-INDICATIONS • Grossesse – allaitement • Hypersensibilité au PA ou à l’excipient • Insuffisance hépatique sévère • Neutrophiles < 1500/m³ Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

31. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES • In vitro, démonstration de l’interaction avec : • composés <-> Cyt P450 • composés <-> liaison Docétaxel/protéines plasmatiques • Contre-indication: • Vaccin contre la fièvre jaune • Association déconseillée • Vaccins vivants atténués Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

32. MECANISME DE RESISTANCE • Résistance croisée de type MDR avec: • Anthracyclines • Alcaloïdes de la pervenche • Epipodophyllotoxines • Altération qualitative ou quantitative de la tubuline Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

33. CHIMIE DU DOCETAXEL • Structure de la molécule Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

34. CHIMIE DU DOCETAXEL • Synthèse • Hémi-synthèse à partir de la 10-DAB III 10-DAB III protégée Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

35. CHIMIE DU DOCETAXEL • Synthèse totale très complexe: • Molécule de taille importante • Nombreux carbones asymétriques  problème de sélection des énantiomères • Nombreuses étapes • 3 procédés de synthèse (pour le taxol): • Holton • Nicolaou • Danishefsky Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

36. CHIMIE DU DOCETAXEL • Procédé de Holton Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

37. CHIMIE DU DOCETAXEL • Procédé de Nicolaou Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

38. Squelette Taxane : indispensable à l’activité Configurations 2’R, 3’S importantes pour l’activité Oxétane : Ouverture de cycle 20 fois moins d’activité Chaîne latérale indispensable à la fixation sur la tubuline Benzoyloxy indispensable : Débenzoylation 120 fois moins d’activité CHIMIE DU DOCETAXEL • RSA Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

39. FORMULATION GALENIQUE • Solution à diluer pour usage parentéral • PA: docétaxel • Insoluble dans l’eau: 2 µg/mL • Soluble dans l’éthanol: 100 mg/mL • Solvant hydro-alcoolique à 13% (éthanol / eau) • Excipient: polysorbate 80 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

40. DEC 2000 JUIN 2001 Extraction de la 10-DAB JUIN 2002 Production de PA SEPTEMBRE 2002 Obtention de Taxotere® AVRIL 2000 Achat JUILLET 2000 Récolte PRODUCTION • Processus long et complexe: • 5 sites de production européens • Aiguilles d’if flacons de Taxotere® = 24 mois Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

41. Extraction : la molécule de base est extraite des aiguilles de l’if d’Europe, sur des arbres qui ont au moins 7 ans Production de PA pharmaceutiques. La fabrication de la matière active, le Docetaxel, est une chimie complexe, en plusieurs étapes, réalisées sur 3 sites d’Aventis. Production de formes pharmaceutiques. Pour obtenir une forme administrable à l’homme, il faut ajouter des excipients à la matière active. La solution est préparée à Vitry et à Dagenham. Taxotere est ensuite conditionné à Dagenham. PRODUCTION • Grandes étapes de la production: Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

42. plaquette Taxotere® 2003 PRODUCTION • Production primaire • Aiguilles d’if: au moins 7 ans • Récolte en été • Teneur: 500g d’aiguilles  1 dose de 80 mg • Commandes anticipant 2 ans à l’avance les besoins en médicaments Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

43. Plaquette Taxotere® 2003 PRODUCTION • production secondaire • Mise en solution: Vitry et Dagenham • Conditionnement en flacons Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée

44. CONCLUSION • En 1996, une seule indication: cancer du sein • Aujourd’hui, 2 indications: cancer du sein et cancer bronchique • Perspectives: • Indications « adjuvants et néo-adjuvants »  traitement des stades précoces • Amélioration des formes d’administration  voie orale, fréquence d’administration • Passage la barrière hémato-encéphalique  traitement des métastases cérébrales • Espoir de recherche: Plan Cancer de Chirac Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée