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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E. Analyse de risque appliquée au contrôle antidopage des chevaux de course. P.L. TOUTAIN Master 5 Janvier 2010. Objectifs du cours. Présentation générale d’une analyse de risque Application d’une approche PK/PD pour le contrôle antidopage

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Presentation Transcript
Slide1 l.jpg

ECOLE

NATIONALE

VETERINAIRE

T O U L O U S E

Analyse de risque appliquée au contrôle antidopage des chevaux de course

P.L. TOUTAIN

Master 5 Janvier 2010


Objectifs du cours l.jpg
Objectifs du cours

  • Présentation générale d’une analyse de risque

  • Application d’une approche PK/PD pour le contrôle antidopage

  • Les simulations de Monte Carlo pour l’établissement des délais d’attente


Slide3 l.jpg

1- L’essentiel sur le contrôle antidopage & et le contrôle des médications chez le cheval pour comprendre la nécessité de mener une analyse de risque


Le dopage chez le cheval d finitions l.jpg
Le dopage chez le cheval: définitions contrôle des médications chez le cheval pour comprendre la nécessité de mener une analyse de risque

  • Pas de définition universelle

  • Conception reflétant les valeurs des organisations sportives:

    • Cheval de course

      • International Federation of Horseracing Authorities

    • Cheval de sport

      • Réglementation Internationale: FEI (ex: oméprazole)

      • réglementation nationale : la Loi en France

  • Homme

    • réglementation nationale & internationale

  • DOPAGE : Tout usage de substances ou de procédés visant à modifier artificiellement les performances ce qui peut porter préjudice à l’éthique sportive ou au bien-être animal


  • Slide5 l.jpg

    Le contrôle analytique des substances contrôle des médications chez le cheval pour comprendre la nécessité de mener une analyse de risquetotalement interdites & prohibées lors des compétitions constitue la clé de voute du contrôle antidopage d’où l’implication des analystesProhibition: interdiction relevant d’un règlement


    Liste des substances totalement interdites par le code des courses l.jpg
    Liste des substances totalement interdites contrôle des médications chez le cheval pour comprendre la nécessité de mener une analyse de risquepar le code des courses

    • stéroïdes anabolisants,

    • facteurs de croissance,

    • substances agissant sur l’érythropoïèse,

    • transporteurs d’oxygène synthétique

    Nécessité d’avoir les techniques analytiques les plus performantes et les LOD/LOQ les plus basse pour contrôler les expositions illicites


    Produits autoris s l entra nement mais prohib es pour la course l.jpg
    Produits autorisés à l’entraînement (mais contrôle des médications chez le cheval pour comprendre la nécessité de mener une analyse de risqueprohibées pour la course)

    • Toutes substances autres que celles citées précédemment sont autorisées à l’entraînement, si :

      • usage justifié par l’état de santé du cheval

      • régulièrement prescrites par un vétérinaire (médicaments)

    • Il n’y a pas d’entrave aux bonnes pratiques vétérinaires



    Techniques analytiques l.jpg
    Techniques analytiques analytique

    • LC/MS GC/MS


    Probl me pos par les techniques analytiques l.jpg
    Problème posé par les techniques analytiques analytique

    • Les techniques analytiques trop performantes ne doivent pas être une entravent aux médications licites

    • on devra fixer des limites de screening et non des LOD/LOQ pour ne pas à avoir à déclarer des concentrations résiduelles de médicament sans signification en terme d’effet


    La politique du z ro tol rance et ses limites vis vis du contr le des m dications l.jpg

    La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle des médications


    Les limites de la politique du z ro tol rance l.jpg
    Les limites de la politique du vis-à-vis du contrôle des médications “zéro tolérance”


    La question se posant aux autorit s hippiques l.jpg
    La question se posant aux Autorités hippiques vis-à-vis du contrôle des médications

    • Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament sans signification pharmacologique ?

    • De façon plus générale où s’arrêter sur le plan analytique?


    La r ponse europ enne harmonis e l ehslc l.jpg
    La réponse européenne harmonisée: vis-à-vis du contrôle des médicationsl’EHSLC

    Une détermination des limites analytiques désirable pour les contrôles

    Finlande

    Irlande

    France

    Allemagne

    Italie

    Norvège

    Grande Bretagne

    Suède

    Pays participant au programme de recherche

    Afrique du Sud

    Chine


    Slide15 l.jpg

    EHSLC vis-à-vis du contrôle des médications


    2 l ehslc european horse scientific liaison committee l organisation d une expertise collective l.jpg
    2-L’EHSLC vis-à-vis du contrôle des médications(European Horse Scientific Liaison Committee) : L’ organisation d’une expertise collective


    Une s rie de questions l.jpg
    Une série de questions vis-à-vis du contrôle des médications

    • Qu’est-ce qu’une expertise?

    • Qu’est-ce qu’un expert?

    • Quels sont les méthodes de travail pour réaliser une expertise collective?


    Qu est ce qu une expertise norme afnor nfx 50 110 l.jpg
    Qu’est-ce qu’une expertise vis-à-vis du contrôle des médications(norme AFNOR NFX-50-110)

    • L’Association française de normalisation (AFNOR) est l'organisme officiel français de normalisation, membre de l'Organisation internationale de normalisation (ISO) auprès de laquelle elle représente la France.


    Qu est ce qu une expertise norme afnor nfx 50 11019 l.jpg
    Qu’est-ce qu’une expertise vis-à-vis du contrôle des médications(norme AFNOR NFX-50-110)

    • Une expertise, est un « ensemble d'activités ayant pour objet de fournir à un client,(pour nous les Autorités hippiques) en réponse à la question posée, une interprétation, un avis ou une recommandation, aussi objectivement fondé que possible, élaboré à partir des connaissances disponibles et de démonstrations accompagnées d'un jugement professionnel : les démonstrations incluent essais, analyses, inspections, simulations, etc. »

      • Nécessite une synthèse des connaissances à un moment donné

      • Un jugement professionnel ce qui implique de l’expérience mise en action (compétence)


    Les diff rents types d expertise l.jpg
    Les différents types d’expertise vis-à-vis du contrôle des médications

    Collective:

    Modèle agence

    EHSLC

    Individuelle

    Modèle judiciaire

    Modèle médiatique

    Transfuge

    (notoriété dans un autre domaine)

    Emettent des avis

    Séparation fonctionnelle de l’appréciation du risque et de sa gestion

    Prescripteurs d’opinion

    Fait des Recommandations

    prise de décisions


    Expertise et d cision l.jpg
    Expertise et décision vis-à-vis du contrôle des médications

    • L’expert doit se tenir en dehors de la chaîne de décision, qui relève du domaine politique, du juge….

    • Séparation fonctionnelle dans toute analyse de risque entre l’appréciation du risque et la gestion du risque


    Slide22 l.jpg

    Qu’est-ce qu’un expert? vis-à-vis du contrôle des médications

    Les 3 valences à réunir pour être un expert

    Des connaissances validées:

    Données issues de la recherche et leurs niveaux de preuve

    Dogmatique

    Prise en compte de l’intérêt du bénéficiaire (patient, institution, société…)

    Valeurs, éthique, conflit d’intérêt…

    De l’expérience du domaine

    expert

    cynique

    Empirique


    Une s rie de questions23 l.jpg
    Une série de questions vis-à-vis du contrôle des médications

    • Qu’est-ce qu’une expertise?

    • Qu’est-ce qu’un expert?

    • Quels sont les méthodes de travail pour réaliser une expertise collective?

      • Analyse de risque


    Expertise collective n cessit d avoir un vocabulaire consolid l.jpg
    Expertise collective: vis-à-vis du contrôle des médicationsnécessité d’avoir un vocabulaire consolidé


    Les 2 th or mes de kaplan et la n cessit d avoir un vocabulaire consolid l.jpg
    Les 2 théorèmes de Kaplan et la nécessité d’avoir un vocabulaire consolidé

    • Théorème 1:

      • 50 % des problèmes dans le monde proviennent de gens qui utilisent le même mot pour parler de choses différentes

    • Théorème 2 :

      • Les 50% autres problèmes proviennent des gens qui utilisent des mots différents pour parler de la même chose


    N cessit d un vocabulaire d fini l.jpg
    Nécessité d’un vocabulaire défini vocabulaire consolidé

    • Danger et risque

    • Sûreté et sécurité alimentaire

    • Puissance (potency) et efficacité d’un médicament

    • Appréciation, estimation et évaluation du risque

    • Pesticides et insecticides

    • Environnement et milieu

    • Principe de précaution et principe de prévention

    • Avis et recommandation



    Question pos e par les autorit s hippiques l ehslc en 1998 l.jpg
    Question posée par les Autorités hippiques à l ’EHSLC en 1998

    • Quel doit être l’ordre de grandeur des limites de détection (pas des limites de quantification) des techniques analytiques pour fixer les limites harmonisées de screening pour réaliser un contrôle approprié deseffetsrésiduelsdes médications (et non des seules expositions) au niveau européen ?


    Pourquoi suivre les concepts de l analyse de risque pour r pondre cette question l.jpg
    Pourquoi suivre les concepts de l’analyse de risque pour répondre à cette question

    • Toute décision (technique, économique, réglementaire…) doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente toutes les parties prenantes (stakeholders = porteurs d’enjeux)

    • Dimension scientifique et technique de la question


    Ce que ne peut faire et ne pas faire la science l.jpg
    Ce que ne peut faire et ne pas faire la Science répondre à cette question

    • Faire

      • Formuler et Tester des hypothèses

    • Ne pas faire

      • Prendre un décision

      • Choisir entre des intérêts compétitifs

      • Réconcilier des valeurs opposées

    • La science peut décrire le monde, elle n’a pas à le prescrire


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    Qu’est ce qu’une analyse de risque ? répondre à cette question

    • Une démarche systématique (formalisée) pour collecter, apprécier, évaluer les informations disponibles pour conduire à une décision (ou une recommandation, une norme, une position, une action…) en réponse à un danger identifié

    • Elle comprend 3 phases

      • L’appréciation du risque

      • La gestion du risque

      • La communication sur le risque


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    Analyse de risque: répondre à cette questionVocabulaire anglais/ français

    • Hazard: danger

    • Risk: risque

    • Risk analysis: analyse de risque

    • hazard identification: identification du danger

    • hazard charaterisation: caractérisation du danger

    • Risk assesment: appréciation du risque

    • Exposure assesment: appréciation de l’exposition

    • Risk characterisation: caracterisation du risque

    • Risk management: gestion du risque

    • Risk communication: communication sur le risque


    Danger d finition l.jpg
    Danger : définition répondre à cette question

    • Une source de risque

      • Généralement un agent biologique, chimique ou physique pouvant entraîner un effet néfaste ( sur la santé du cheval , pour l’institution…) mais aussi une action, une décision qui peut être dommageable pour la filière.

      • c’est une propriété inhérente d’un analyte, médicament ou contaminant

      • un danger ne peut constituer un risque que s’il y a exposition à ce danger


    Risque d finition l.jpg
    Risque : définition répondre à cette question

    • Un risque est une possibilité de subir un effet négatif (biologique comme le bien-être du cheval…) ou une perte (confiance dans l’institution)

    • Risque = Danger + incertitude + impact négatif


    Le soleil est un danger le bain de soleil est associ un risque qui est fonction de l exposition l.jpg
    Le soleil est un danger répondre à cette questionle bain de soleil est associé à un risque qui est fonction de l’exposition

    Danger

    Risque


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    4-Danger, Risques et société répondre à cette question


    Impact n gatif l.jpg
    Impact négatif répondre à cette question

    • Risque = Danger + incertitude + impact négatif

    • Perception vs. Réalité

    • Question pratique pour la fixation des facteurs de sécurité (ou d’incertitude) dans l’analyse de risque


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    Danger / risque et niveau de préoccupation répondre à cette question

    Niveau de préoccupation

    Dangers

    +

    Tabac

    60 000 morts par an

    -

    Risques professionnels

    Amiante : 4000 morts par an

    vache folle

    24 morts en 10 ans

    -

    +

    Dissociation possible entre les niveaux de danger et leur perception


    Appropriation des risques par la soci t l.jpg
    Appropriation des risques par la socièté répondre à cette question

    • Risque = construction sociétale dont il faut comprendre la genèse et les dimensions (scientifiques, administratives, sociopolitiques, émotionnelles…)


    Acceptabilit du risque gravit probabilit l.jpg
    Acceptabilité du risque: répondre à cette questionGravité & probabilité

    La gravité représente l’importance des conséquences directes ou indirectes en terme de dommages ou de préjudices, relatives à la survenance d’un danger

    Centrale nucléaire

    Vaccin grippe

    maladie de Guillain-Barré

    Résidus de médicament

    Avion

    La probabilité quantifie la vraisemblance de la survenue du danger


    Acceptabilit du risque valeurs partag es dans une soci t l.jpg
    Acceptabilité du risque: répondre à cette questionvaleurs partagées dans une société


    Certitudes scientifiques vs valeurs dans un processus de d cision l.jpg
    Certitudes scientifiques vs répondre à cette questionvaleurs dans un processus de décision

    +

    consensus

    Zone de complexité

    Valeurs sociétales

    chaos

    -

    -

    Certitudes (science)

    +


    Certitudes scientifiques vs valeurs dans l acceptabilit d un risque le cas des ogm l.jpg
    Certitudes scientifiques vs. valeurs dans l’acceptabilité d’un risque : le cas des OGM

    +

    Thérapie génique

    Valeurs sociétales

    OGM (problèmes éthiques, religieux, moraux…)

    -

    -

    +

    Certitudes (science)

    sécurité


    Acceptabilit du risque les valeurs d une soci t l e cas des hormones l.jpg
    Acceptabilité du risque & les valeurs d’une société: L d’un risque : le cas des OGMe cas des hormones

    +

    THS

    Valeurs sociétales

    Veau aux hormones

    -

    -

    +

    Certitudes (science)

    sécurité


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    Les 3 risques jugés les plus importants pour les 3 prochaines années en sécurité alimentaireBVA 2000

    S. Bonny. INRA Prod. Anim. 13, 287-301


    Comment jauger la perception du risque la volont du public de payer vpp l.jpg
    Comment jauger la perception du risque? prochaines années en La volonté du public de payer (VPP)


    Volont du public de payer vpp l.jpg
    Volonté du public de payer (VPP) prochaines années en

    • La VPP est plus forte pour les risques :

      • Du consommateurs > aux professionnels

      • enfants > population générale

      • les maladies donnant lieu au dégoût ou à l'émotivité, dues à des agents invisibles ou repoussants (les peurs)

      • risques collectifs (train> voiture)

      • les agents responsables des maladies de "l'avenir".


    Co t de la pr vention pour le cancer et de l esb similaire 1 milliard d euros pas an l.jpg
    Coût de la prévention pour le cancer et de l’ESB similaire (1 milliard d’euros pas an)

    • Cancer

      • 145 000 morts par an

      • ESB

      • 1 à 2 morts par an


    5 l analyse de risque pr sentation analytique l.jpg
    5-L’analyse de risque: présentation analytique similaire (1 milliard d’euros pas an)


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    Analyse de risque: les 3 étapes similaire (1 milliard d’euros pas an)

    Appréciation du risque

    Gestion du risque

    Communication sur le risque


    Risk analysis l.jpg
    Risk analysis similaire (1 milliard d’euros pas an)

    Science

    risk assessors

    Risk assessment (RA)

    Scientific evaluation of known or potential hazard (event, stressor,…)

    Functional separation should not influence RA

    • Integral part of RA

    • Improve the overall effectiveness and efficiency of the RM

    • Should be performed by trained persons in RA

    Policy

    risk managers

    Risk management (RM)

    Risk communication (RC)

    An interactive process of exchange of information and opinion on risk along risk assessors, risk managers and other interested parties (stakeholders)

    • The process of weighing policy alternative in the light of RA to reduce risk

    • Implementation of appropriate control option (e.g. regulatory measures)


    Appr ciation du risque risk assessment l.jpg
    Appréciation du risque similaire (1 milliard d’euros pas an)(risk assessment)

    • Première étape, strictement scientifique, de l’AR

    • Déclenchée par le gestionnaire

    • Effectuée par des scientifiques-experts

    • Doit conclure à une estimation (quantitative) du risque

    • Doit être transmise aux gestionnaires de façon utile et utilisable

    • Doit être disponible pour la communauté scientifique pour une revue externe


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    Appréciation des risques similaire (1 milliard d’euros pas an)Risk assessment: definition

    • Le processus (méthode) scientifique par lequel est apprécié la nature (qualitative) et la grandeur (quantitative) du risque c’est-à-dire des effets néfastes connus ou potentiels résultant d'une exposition à des dangers


    Les 4 tapes de l appr ciation valuation des risques l.jpg
    Les 4 étapes de l’appréciation (évaluation) des risques

    • L'évaluation (ou évaluation scientifique, ou appréciation) des risques comporte les quatre étapes suivantes :

      • Identification des dangers

      • Caractérisation des dangers

      • Évaluation de l'exposition

      • Caractérisation des risques


    Appr ciation du risque l.jpg

    Gestion du risque risques

    Appréciation du risque

    2-Caractérisation du danger

    4-Caractérisation du risque

    1-Identification du danger

    3-Appreciation de l’exposition


    1 identification des dangers l.jpg
    1-Identification des dangers risques

    • Identification des facteurs

      • Substances

      • , procédés,

      • action,

      • décision….

    • susceptibles de provoquer des effets néfastes pour

      • le cheval,

      • le jockey,

      • le parieur,

      • l’institution….


    1 identification du danger l.jpg

    3- appreciation exposition risques

    1- identification du danger

    • Drug / metabolite

    • Contaminant

    • endogenous product

    1-Identification danger

    • Hazard agent/ action / stressor events that may result in negative (harmful) impact to "receptors"

    2-Caractérisation du danger

    • Receptors: specific thing or entity

    • being affected by hazard

    4-Caractérisation du risque

    • Horse: animal welfare / legitimate medication vs doping

    • Punter / public: betting, public concern

    • Institution: trust and confidence in regulation

    • Other stakeholders (porteurs d’enjeux)

    Gestion du risque


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    2-Caractérisation des dangers risques

    • Appréciation qualitative (substances interdites) ou quantitative (médications licites) de la nature des effets néfastes provoqués par le dangers

    • Pour les médications, une appréciation de la relation dose-réponse doit être prise en compte .


    Caract risation qualitative acceptable ou non acceptable des dangers pour une substances chimiques l.jpg
    Caractérisation qualitative (acceptable ou non acceptable) des dangers pour une substances chimiques

    • Caractérisation du Danger

    • Identification d’un Danger :

    • une substance chimique

    • Qualitatif

      • (acceptable on non acceptable)

      • Doping illicite: stop

    • Quantitative

      • Médication licite

    Contaminants

    endogenous

    4-Risk characterization

    Risk management

    3-Exposure characterization


    2 caract risation quantitative d un danger acceptable par l approche pk pd l.jpg

    EPC (Dose / Clearance) des dangers pour une substances chimiques

    IPC  IUC

    2-Caractérisation quantitative d’un danger acceptable par l’approche PK/PD

    • 2-Caractérisation quantitative

    Hazard identification

    Appréciation de la relation dose-effet

    Risk assessors

    Uncertainty (safety factor) (500 or other)

    Risk managers

    Risk characterization

    Risk management

    Exposure assessment


    Dose titration l.jpg

    PK des dangers pour une substances chimiques

    PD

    Response

    Dose

    Plasma

    concentration

    Dose titration

    Dose

    Response

    Black box

    PK/PD


    L approche pk pd pour d terminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification l.jpg
    L’approche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification

    Les 3 étapes :

    1: concentration plasmatique “efficace” (Effective plasma concentration: EPC)

    2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC)

    3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)


    Une relation pk pd fondamentale l.jpg
    Une relation PK/PD fondamentale plasmatiques ou urinaires sans signification

    Pour la voie IV, la biodisponibilité est totale et F=1



    Etape 1 exemple de la ph nylbutazone l.jpg
    Etape 1 : exemple de la phénylbutazone (EPC)

    • Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h

    • Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h

      ou environ 1000 mL/kg/24 h

    4400 µg.kg-1.24h-1

    1000 mL.kg-1.24h-1

    = 4.4 µg/mL

    EPC =


    Etape 2 calcul des concentrations sans signification biologique ipc l.jpg
    Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC)

    • L’IPC peut être obtenue à partir de l’EPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à l’EPC:

    EPC

    SF

    IPC =

    !

    Comment sélectionner ce SF?


    Etape 2 comment s lectionner le facteur de s curit l.jpg
    Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité biologique (IPC)

    SF

    • Doit refléter le niveau de confiance que l’on veut avoir pour l’IPC

    • forme de la relation dose-effet

    • pauvreté des données

    • classe des médicaments

    • variabilité inter-individuelle

    • médicaments ayant différents niveaux de puissance pour différents effets

    Les “valeurs”

    La “Science”


    Slide68 l.jpg

    Qui fixe les facteurs de sécurité ? biologique (IPC)

    • Les scientifiques considèrent généralement que la fixation du facteur de sécurité est une décision scientifique

    • En fait décider le niveau de sécurité (acceptabilité du risque) est également une décision sociétale qui dépendra très largement du contexte


    Facteur de s curit la valeur par d faut sur des consid rations scientifiques l.jpg
    Facteur de sécurité : biologique (IPC) la valeur par défaut sur des considérations scientifiques

    • Valeur par défaut : SF = 500

      500 = 50 x 10

    Variabilité interindividuelle

    Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné

    PK

    3.3

    PD

    3.3

    x


    Le facteur de s curit 50 l.jpg
    Le facteur de sécurité : 50 biologique (IPC)

    Emax

    100%

    Emax * EC50/50

    EC50 + EC50/50

    Effet (%)

    E =

    2%

    EC50

    50

    EC50 = EPC

    IPC =

    Avec un SF=50, l’effet résiduel est d’environ 2% de l’effet thérapeutique à la dose recommandée


    Etape 2 le cas de la ph nylbutazone l.jpg
    Etape 2 : le cas de la phénylbutazone biologique (IPC)

    en arrondissant : 10 ng/mL


    Etape 3 d termination des concentrations urinaires sans signification biologique iuc l.jpg
    Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC)

    IUC = IPC x RSS

    rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à l’état “d’équilibre”

    Plasma

    Urine

    Rss = 10

    10

    concentration

    urine

    1

    Plasma

    (time)

    Etat de pseudo-équilibre


    Etape 3 concentrations urinaires sans signification biologique iuc le cas de la pbz l.jpg
    Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de la PBZ

    • RSS= 1

    • IUC = IPC x RSS

    • IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL


    2 caract risation quantitative d un danger acceptable par l approche pk pd74 l.jpg
    2-Caractérisation quantitative d’un danger acceptable par l’approche PK/PD

    • IPC=10 ng/mL

    • IUC=10 ng/mL


    Caract risation quantitative des dangers pour une substances chimiques l.jpg
    Caractérisation quantitative des dangers pour une substances chimiques

    • Caractérisation du Danger

    • Identification d’un Danger :

    • une substance chimique

    • Qualitatif

      • (acceptable on non acceptable)

      • Doping illicite: stop

    • Quantitative

      • Médication licite

    • IPC=10 ng/mL

    • IUC=10 ng/mL

    Contaminants

    Endogenous (hormones)

    4-Risk characterization

    Risk management

    3-Exposure characterization


    3 evaluation de l exposition l.jpg
    3-Evaluation de l'exposition substances chimiques

    • Appréciation qualitative et/ou quantitative des facteurs conduisant à une exposition:

      • fraudes

      • Prescriptions vétérinaires

      • Contamination par les aliments

      • Données physiologiques (sexe ou castration pour les hormones endogènes….)


    Slide77 l.jpg

    4-Caractérisation du risque: substances chimiques contaminants, substances endogènes au cheval

    Hazard identification

    contamination

    endogenous (hormones)

    Risk characterization

    Selection of statistical model

    Exposure characterization

    Threshold

    quantile 10-4


    Etude de population de chevaux l.jpg
    Etude de population de chevaux substances chimiques


    Cortisol etude de population l.jpg

    80 substances chimiques

    60

    40

    20

    0

    Cortisol: Etude de population

    • Choix de la distribution

    Transformation puissance (0.33)

    Transformation LOG

    50

    40

    30

    Frequency

    Frequency

    20

    10

    0

    0

    8

    64

    216

    512

    0

    100

    200

    300

    400

    Concentration (ng / ml)

    Concentration (ng / ml)


    Etude de population l.jpg
    Etude de population substances chimiques

    • Resultats : probability of exceeding cortisol concentration in urine as calculated from a log-normal ar a power transforming distribution for the merged French and UK files

    Probability of exceeding cortisol concentration

    Cortisol

    concentration

    in urine (ng/mL)

    300

    400

    500

    600

    800

    1000

    1500

    Log normal

    distribution

    0.013

    5.0 x 10-3

    2.2 x 10 -3

    1.1 x 10 -3

    3.15 x 10 -4

    1.1 x 10 -4

    1.4 x 10 -5

    Power (0.33)

    transforming

    distribution

    1.5 x 10 -3

    1.3 x 10 -4

    1.2 x 10 -5

    1.0 x 10 -6

    NC

    NC

    NC


    Caract risation du risque bilan l.jpg

    Caractérisation du risque: bilan substances chimiques


    Appr ciation du risque caract risation du risque l.jpg

    Seuil substances chimiques

    Toute exposition

    IPC / IUC

    Appréciation du risque: caractérisation du risque

    Moyen de communiquer les résultats de l’appréciation du risque aux gestionnaires du risque

    1-Identification du danger

    2-Caractérisation du danger

    3-Caractérisation de l’exposition

    4-caractérisation du risque :conclusions quantitatives pour:

    Substances illicites contaminants/ médications

    analytes endogènes

    gestion du risque


    Analyse de risque les 3 tapes83 l.jpg
    Analyse de risque: les 3 étapes substances chimiques

    Appréciation du risque

    Gestion du risque

    Communication sur le risque


    Gestion du risque risk management l.jpg
    Gestion du risque substances chimiques(risk management)

    • C’est la procédure par laquelle sont prises en compte des différentes alternatives pour accepter, minimiser ou refuser le risque

    • Il y a évaluation du risque avec confrontation des données scientifiques à toutes les autres données (économiques, sociologiques, éthiques…)

    • C’est l’étape de décision

    • Mise en place des mesures de prévention, contrôle…


    Gestion des risques l.jpg
    Gestion des risques substances chimiques

    • Processus, distinct de l‘appréciation scientifique des risques

      • Ce n’est pas un exercice scientifique mais doit être scientifiquement correct

    • Prise en compte de tous les facteurs non scientifiques

      • Harmonisation européenne

      • Coût des mesures

      • de pondération des choix politiques

      • Images, intérêt des acteurs…


    Science et d cision l.jpg
    Science et décision substances chimiques

    • La décision doit être un compromis reflétant les différents intérêts compétitifs

    • Des arguments autres que scientifiques ont une légitimité à intervenir dans la décision

      • Économiques, idéologiques, éthiques, moraux…

    • Le poids relatif des différents arguments doit être fixé par le gestionnaire (politique…)


    Qui fait la gestion du risque l.jpg
    Qui fait la gestion du risque? substances chimiques

    • Les politiques

    • décideurs


    Gestion du risque l.jpg

    Évaluation du risque ( substances chimiques of RA)

    Vérification

    options

    Exécution par les décideurs

    décision

    Gestion du risque

    Identification du danger

    Caractérisation du danger

    Caractérisation du risque

    Appréciation de l’exposition

    gestion du risque

    Le cycle de gestion du risque


    Risk management questions l.jpg
    Risk management questions substances chimiques

    • What can be done to eliminate or reduce the hazard?

    • How effective are the options?

    • How feasible are the options?

    • What impacts do the options have?

    • What is the level and type of uncertainty?

    • What is the best option?


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    Gestion du risque pour le dopage substances chimiques

    • Sélection par négociation d’une limite de screening sur une échelle ordinale à partir des IPC et IUC

      • Prise en compte de facteurs économiques

        • Coût des équipements

      • Prise en compte de facteurs politiques

        • Volonté d’harmonisation

    • Vérification par des ring tests


    Analyse de risque les 3 tapes91 l.jpg
    Analyse de risque: les 3 étapes substances chimiques

    Appréciation du risque

    Gestion du risque

    Communication sur le risque


    Communication relative aux risques l.jpg
    Communication relative aux risques substances chimiques

    • bien plus que de la diffusion d’information

      • Connaître le public

      • Impliquer les experts scientifiques

      • Créer des compétences en matière de communication

      • Constituer une source crédible

      • Partager les responsabilités

      • Distinguer entre science et jugements de valeur

      • Assurer la transparence et mettre les risques en perspective

      • La communication fait partie intégrante de l'analyse des risques et c’est un métier que de communiquer


    Que peut on communiquer en mati re de lutte contre le dopage l.jpg
    Que peut-on communiquer en matière de lutte contre le dopage?

    • IPC et IUC peuvent être connus

    • Les limites harmonisées de screening ne sont pas rendus publiques

      • Peu utiles à la filière

      • Sources de problèmes juridiques

    • Les temps de détection


    Communication sur le risque pour le dopage l.jpg
    Communication sur le risque pour le dopage dopage?

    • Temps de détection

      • Par l’EHSLC

    • Délai d’attente

      • Par le vétérinaire


    Temps de d tection lib r s par l ehslc pour un m dicament donn l.jpg
    Temps de détection libérés par l’EHSLC pour un médicament donné

    • Temps observé pour que tous les chevaux d’une expérimentation donnée sur une spécialité pharmaceutique et menée par l’EHSLC soient négatifs (urine ou plasma) avec la technique de screening utilisée en routine pour les contrôles c’est à dire avec la limite analytique européenne harmonisée

      • Voir le site de l’EHSLC ou de la FEI

    • Le temps de détection n’est pas à confondre avec un délai d’attente


    Temps de d tection par la fei l ehslc l.jpg
    Temps de détection par la FEI & l’EHSLC médicament donné

    FEI

    EHSLC


    D lai d attente ta l.jpg
    Délai d’attente (TA) médicament donné

    • Délai entre la dernière administration du médicament et l’épreuve

    • Fixé par le vétérinaire traitant

      • Analyse de risque par le praticien qui exerce son jugement professionnel

    • Toujours plus long que le temps de détection


    Temps de d tection vs temps d attente l.jpg
    Temps de détection vs. temps d’attente médicament donné

    • A ne pas confondre

    • Le temps de détection (DT) sest une observation

      • Nombre limité de chevaux (n=6 ou 8)

      • Conditions expérimentales

      • Pas de protection statistique

      • Un élément de communication de l’EHLSC

    • Le temps d’attente (TA) est une recommendation du véto

      • Il résulte de l’analyse de risque faite ar le véto traitant

    • Le TA doit toujours être plus long que le DT

      • Parce qu'il doit prendre en compte de multiples sources de variabilité (âge, sexe, spécialités utilisée, durée des traitement etc)


    Slide99 l.jpg

    How to extrapolate a withdrawal time from an EHLSC published detection time: a Monte Carlo simulation appraisal


    Objectives of the presentation l.jpg
    Objectives of the presentation detection time: a Monte Carlo simulation appraisal

    • To explore the question of the safety span to be selected in order for a veterinarian to extrapolate a withdrawal time (WT) from a published EHLSC detection time (DT).

    • This will be done using Monte CarloSimulations (MCSs).


    Comment transformer un temps de d tection en un temps d attente l.jpg
    Comment transformer un temps de détection en un temps d’attente

    • Par des investigations de population

      • Trop chers

      • Pas de financeurs

    • Par des simulations de Monte Carlo

      • Outil classique pour faire des scénario

      • What if….


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    What is the origin of the word Monte Carlo? d’attente

    Toulouse

    Monte-Carlo

    (Monaco)


    What is the goal of a monte carlo simulation mcs l.jpg
    What is the goal of a Monte Carlo Simulation (MCS) ? d’attente

    • To solve problems for which no analytical (mathematical) solution exists

    • For that MCS use numerical method with a built-in random process allowing, for example, combining variability due to different sources.


    Sources of variabilities for a wt l.jpg
    Sources of variabilities for a WT d’attente

    • Two main sources of variability

      • Biological variability: not manageable

        • Horses are different for pharmacokinetic (PK) parameters controlling plasma and urine drug disposition

        • These sources of variability are explained by factors such as breed, age, sex, health status etc.

      • Different sources of uncertainty associated with veterinary and trainer practices: manageable

        • The actual administered dose

        • Formulation

        • Trained/untrained conditions etc.


    What mcss will perform l.jpg
    What MCSs will perform d’attente

    • To combine all sources of variability simultaneously to generate a large hypothetical population of DTs

      • so that the proportion (percentiles) of horses attaining a given DT value can be determined.

    • MCSs may replace a large population survey aimed to establish a WT experimentally.


    The 3 steps in monte carlo simulations l.jpg
    The 3 steps in Monte Carlo simulations d’attente

    • Define a structural model to predict WT

    • Select parameters to solve the model

      • distribution of the parameters (inputs) that must be known or assumed (e.g. normal distribution with mean, variance, covariance)

    • MCs repeatedly simulate the model each time drawing a different set of values (inputs) from the sampling distribution of the model parameters, the result of which is a set of possible outcomes (outputs)


    Monte carlo simulation applied to wt l.jpg
    Monte Carlo simulation: applied to WT d’attente

    Model: WT=X/Y

    PDF of X

    PDF of Y

    Generate random X and Y values across the X & Y distributions that conforms to their probabilities

    Calculate a large number of X/Y ratios

    PDF of WT

    %

    Plot results in a probability chart

    WT


    Les questions documenter pour aider recommander des ta l.jpg
    Les questions à documenter pour aider à recommander des TA d’attente

    • What is the overall joint influence of biological variability (inter- and intra-animal variability) and veterinary decisions (dose, formulation ..) on the DT of a drug?

    • Which of the aforementioned factors has the most influence on the observed value of a DT

    • Is the EHLSC DT, which is obtained from a trial involving only 6 horses, robust enough for a future WT and what would the advantage be for veterinarians to increase this number to 8 or 10 horses?



    The model to compute a dt l.jpg

    Volume of distribution d’attente

    Bioavailability

    0 to 1

    Dose per kg BW

    Urine to plasma ratio

    Body weight (kg)

    The model to compute a DT

    • Monocompartmental model



    Selected parameters for mcs l.jpg
    Selected parameters for MCs d’attente

    • All simulations were carried out with the same nominal dose (2 mg/kg) and the same mean values for all PK parameters but plasma clearance.

    • Two plasma clearance values were simulated (5 and 20 mL/kg/h).

    • Two RLODs were investigated: 0.1 and 0.01 µg/mL.

    • The model was solved either using single point estimates (mean values of parameters) or distribution of input variables.

    • For parameters obeying a normal distribution, MCSs were carried out with different levels of variability around the mean PK parameters, namely variances corresponding to coefficients of variability of 10, 20, 30, 40 and 50%.

    • For BW, the same range of values (from 80 to 120 % of the nominal value) were considered for all MCs.



    Solving the model deterministic approach l.jpg
    Solving the model: Deterministic approach d’attente

    Gives a single possible value


    Solving the model stochastic approach l.jpg
    Solving the model: Stochastic approach d’attente

    Gives range of probable values


    Slide116 l.jpg



    Influence of variability on dt same mean parameters but different coefficients of variation l.jpg
    Influence of variability on DT DT.Same mean parameters but different coefficients of variation

    CV=10%

    DT: Quantile 90%=74h

    CV=30%

    DT: Quantile 90%=106h



    Main results obtained by mcss120 l.jpg
    Main results obtained by MCSs DT.

    • For the different simulated scenarios, the ratio of percentile 90 to percentile 50 (P90/P50) was computed to select an uncertainty span to permit extrapolation of the DT obtained by EHLSC to a WT


    Main results obtained by mcss121 l.jpg
    Main results obtained by MCSs DT.

    • For a low variability of PK parameters (CV=20%)

      • P90/P50 was of 1.43 meaning that an uncertainty span of about 40% may be selected to transform a mean DT to a WT which will cover 90% of the horse population.

    • For a high variability of PK parameters ( CV=40%)

      • P90/P50 was of 2.1-2.2 meaning that uncertainty span of about 100% may be selected to transform a mean DT to a WT which will cover 90% of the horse population mean DT.


    Sensitivity analysis l.jpg
    Sensitivity analysis DT.

    • It may be of interest to identify the relative impact of the different factors of variability on the final WT because some of these factors can be controlled by veterinarians.

      • the actual administered dose

      • impact of using a different formulation to that used for the EHLSC trial.

      • etc


    Sensitivity analysis123 l.jpg
    Sensitivity analysis DT.

    • Analyze the contribution of the different variables to the final result (predicted WT)

    • Allow to detect the most important drivers of the model



    Sensitivity analysis125 l.jpg
    Sensitivity analysis DT.

    • For DT and for our model assumptions, plasma clearance and volume of distribution are by far the two most important factors of variability influencing the population DT and explain almost all 100% of the variance.

    • In contrast, bioavailability, the actual administered dose and the urine-to-plasma ratio have a minimal effect on the DT


    Influence of the administered dose vs the terminal half life on a detection time h l.jpg
    Influence of the administered dose vs. the terminal half-life on a detection time (h)

    Doubling the dose (+100%)

    DT increase from 46h to 53h

    Decreasing clearance by 30%

    DT increase from 46h to 65h


    Sensitivity analysis conclusions l.jpg
    Sensitivity analysis: conclusions half-life on a detection time (h)

    • The main sources of uncertainty are of biological origin

    • MCS suggest that a veterinarian can do nothing to control a DT through managerial procedures because the main sources of variability are of biological nature


    Sensitivity analysis128 l.jpg
    Sensitivity analysis half-life on a detection time (h)

    • All factors that can be managed by the treating veterinarian had a minimal impact on DT

      • This suggests that an inaccuracy in the dose (due to a bad estimate of horse BW), the administration of a formulation different from the one selected for the EHLSC trial or any factor able to influence bioavailability (diet for the oral route of administration, site of administration for an IM or SC administration…) will probably not have any major influence on DT variability


    Slide129 l.jpg

    As biological factors (inter-animals variability) are the main determinants of a WT, the DT as released by EHLSC need to be as relevant as possible and the question is to know if the number of investigated horses is appropriate regarding its accuracy


    Estimation of the dt by ehlsc is the number of investigated horses appropriate l.jpg
    Estimation of the DT by EHLSC: main determinants of a WT, Is the number of investigated horses appropriate?

    • According to the EHLSC recommendation, DT is typically obtained from a group of six horses.

      • It is evident that this sample size is too low for the EHLSC to provide a population WT with any statistical protection

      • the DT released by the EHLSC is considered as a piece of information rather than a robust biological parameter

      • how valuable is this information regarding the actual WT


    Estimation of the dt by ehlsc is the number of investigated horses appropriate131 l.jpg
    Estimation of the DT by EHLSC: main determinants of a WT, Is the number of investigated horses appropriate?

    • 20 virtual EHLSC trials involving 6, 8 or 10 horses, were simulated by MCS

    • CV% was 30%

    • The DT for each trial was the longest of the 6, 8 or 10 simulated values

    • The DT was then compared to the population percentiles obtained by simulating 5000 horses with the same simulation assumptions


    Estimation of the dt by ehlsc is the number of investigated horses appropriate132 l.jpg
    Estimation of the DT by EHLSC: main determinants of a WT, Is the number of investigated horses appropriate?

    • With 6 horses, the released DT corresponds to the 90th percentile of the target population for 50% of the trials,


    Slide133 l.jpg
    Estimation of the DT by EHLSC: main determinants of a WT, Is the number of investigated horses appropriate for a drug having a CV of 30%?


    Conclusion 1 l.jpg
    Conclusion 1 main determinants of a WT,

    • If we consider variability in PK parameters of 30% in horses as a default conservative value and the corresponding Q90/Q50 ratio as the default uncertainty factor (UF) for a worst case scenario and if DT is obtained from 6 horses, a UF=1.76 may be suggested to veterinarians to recommend a WT from an EHLSC DT


    Conclusion 2 l.jpg
    Conclusion 2 main determinants of a WT,

    • If the EHLSC increases the number of investigated horses to 8 a default UF of 1.4 can be applied to transform a DT into a WT.


    Slide136 l.jpg

    Types of prohibited substances (Hazard) main determinants of a WT,

    Arguments supporting the step

    Medications

    1-Societal values

    (fairness, level playing field ethics, animal welfare…)

    Doping agents

    Dietary & environmental contaminants

    Endogenous (hormones)

    2-Policy - Regulation

    3- Risk analysis (EHSLC approach)

    Control of drug exposure

    Exposure assessment (population survey)

    3.1-Risk assessment (science)

    3.2- Risk management (scientifically sound)

    Selection of statistical risk to establish a cutoff value to predict exposure

    Zero tolerance approach for exposure

    In house analytical cutoff

    threshold

    (cocaine, morphine)

    Permanent refinement of analytical methods (parent compounds, metabolites…)

    Published international threshold (hormones)

    3.3- Risk communication

    Published international or regional…. (theobromine)

    Recommendation to food manufacturers to improve quality control


    Slide137 l.jpg

    Types of prohibited substances (Hazard) main determinants of a WT,

    Arguments supporting the step

    Doping agents

    1-Societal values (fairness, level playing field ethics, animal welfare…

    Dietary & environmental contaminants

    Medications

    Endogenous (hormones)

    Control of drug effect

    2-Policy - Regulation

    Systemic

    (e.g. NSAID)

    Non Systemic

    (e.g. local anesthetics)

    3- Risk analysis (EHSLC approach)

    Systemic & Non Systemic

    (e.g. corticosteroids)

    • A single plasma drug concentration can be an univocal biomarker of drug effect

    • Urine is a surrogate of plasma

    A single plasma or urine concentration cannot be an univocal biomarker of drug effect

    3.1-Risk assessment (science)

    Determination of irrelevant plasma and urine concentrations (IPC & IUC) using a PK/PD approach

    An IPC/IUC cannot be ascertained from PK/PD

    Agreed operational HSL for the control of good veterinary practices

    Decision of a HSL i.e. of a cutoff concentration that guarantees no effect

    In house LOD

    3.2- Risk management (scientifically sound)

    Control of some exposure

    Establishment of a detection time by racing organization using HSL

    Establishment of a DT corresponding to selected good veterinary practices

    3.3- Risk communication

    Recommendation of a withholding time by the treating veterinarian

    (detection time + safety span)


    Conclusion l.jpg
    CONCLUSION main determinants of a WT,

    Les atouts de l’analyse de risque pour le contrôle antidopage

    • Considération objective et réaliste du risque

    • Justification et défense de décisions

    • Évaluation des décisions des autres (US)

    • Hiérarchisation des ressources

    • Identification des besoins en recherche et en information


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