Fármacos Inmunosupresores en el Trasplante Renal

1. Fármacos Inmunosupresores en el Trasplante Renal Profesor: G. Rubio Alumna: Eva Cotilla

2. Generalidades: Poseen tres efectos: -Terapéutico. Supresión del rechazo -Tóxico inmune: Cáncer e Infecciones -Tóxico no-inmune: Agente específico

3. Clasificación de los Inmunosupresores • Glucocorticoides • Fármacos de pequeña mólecula: • Fármacos que se unen a las Inmnofilinas: • Inhibidores de la calcineurina: • Ciclosporina • Tacrolimus • Inhibidores de la diana-rapamicina: Sirolimus, Everolimus • Inhibidores de la sintesis de nucleótidos: • Micofenolato mofetil • Ácido Micofenolico con cubierta entérica • Leflunomida • Antimetabolitos: Azatioprina • Antagonistas Esfingosina-1-fosfato: FTY20

4. Clasificación de los Inmunosupresores • Farmacos proteicos: • Anticuerpos depleccionantes: • Ac. Policlonales: Globulinas anti-timocito • Ac monoclonales de ratón anti-CD3: Muronab-CD3 • Ac. Monoclonales humanos anti-CD52: Alemtuzumab • Ac. Monoclonales depleccionantes celulas-B antiCD20: Rituximab • Ac. no-depleccionantes y proteínas de fusión: • Ac monoclonales anti-CD25: Daclizumab, Basiliximab • Proteinas de fusion: CTLA-4-Ig • Inmunoglobulinas intravenosas

5. Azatioprina: • Inhibe la síntesis de ADN y convierte la coestimulación en una señal apoptoíca • Toxicidad: leucopenia, hepatitis macrocitosis. • Ciclosporina: • Inhibidor del complejo calcineurina- fosfatasa y de la activación de células-T • Toxicidad: nefrotóxica, HTA, neurotóxica, Sdre. Hemolítico-Urémico, hiperplasia gingival, Diabetes post-trasplante, hirsutismo.

6. Tacrolimus: • Inhibe la calcineurina-fosfatasa y la activación de cel-T • Toxicidad: similar a la ciclosporina (menos incidencia de HTA, dislipemia, hirsutismo, cambios cutaneos, hiperplasia gingival y alta incidencia de diabetes postrasplante y neurotoxicidad • Sirolimus: • Inhibe la diana de la rapamicina • Toxicidad: dislipemia, aumenta la toxicidad de los inhibidores de la calcineurina, trombocitopenia, retrasa el funcionamiento del injerto, neumonitis, ulceras bucales, enfermedad intersticial • En trasplantes estables, con bajo-moderado riesgo de rechazo se puede retirar la ciclosporina asociada a los 2-4 meses postrasplante, como estrategia para evitar los efectos 2º de esta ultima • La combinación Sirolimus+ Tacrolimus provoca mas HTA y disfunción renal que la combinación Micofenolato+Tacrolimus • Antineéplasico, protector arterial y reduce la enfermedad por CMV

7. Micofenolato mofetil: • Inhibe la síntesis de los nucleótidos guanosina monofosfato • Toxicidad: diarrea, neutropenia, anemia • Los protocolos con micofenolato y ciclosporina mejoran las supervivencia del injerto, disminuyen el rechazo agudo y tardio y mejoran la supervivencia en general. • Aumenta la enfermedad por CMV, pero in-vitro efecto anti-pneumocistis • Leflunonamida: • Inhibe la síntesis de pirimidina • No usado ampliamente en trasplante renal • Utilizado en la Artritis Reumatoide • Cierta actividad contra el poliomavirus y menos efectos secundarios que el micofenolato

8. FTY720: • Antagonista del los receptores esfingosina-1-fosfato y provoca el secuestro de linfocitos en el tejido linfoide. • Toxicidad: nauseas, vómitos, diarrea, aumento enzimas hepáticos, bradicardia transitoria (primera dosis). • FK778 y malononitrilamida: • Inhibe la síntesis de pirimidina y bloquea la proliferación de células T y B. • Toxicidad: anemia, otros efectos no conocidos (fase 2).

9. Globulinas anti-timocito policlonales: • Ig.G policlonales de caballo o conejo inmunizados con timocitos humanos • Bloquea las proteínas de membrana de las células-T • Toxicidad: Sdre. liberación-citoquinas (fiebre, esccalofrios, hipotensión), leucopenia, enfermedad el suero • Muronab-CD3: • Ac. Monoclonales murinos contra el receptor CD3 de las células-T • Bloquea su función y provoca lisis y depleción células-T • Toxicidad: Sdre. liberación-citoquinas, edema pulmonar, fallo renal, alteraciones gastrointestinales y neurológicos centrales

10. Alemtuzumab: • Ac. Monoclonales humanos contra la proteína membrana CD52. • Provoca lisis y depleción de células T y B, monocitos, macrofagos y células NK. • Toxicidad: Sdre. liberación-citoquinas, neutropenia, anemia, pancitopenia idiosincrásica, enfermedad tiroidea. • Rituximab: • Ac. monoclonales quiméricos contra el CD20. • Lisis de células B. • Toxicidad: Reacciones de hipersensibilidad y durante la infusión

11. Basiliximab: • Ac. monoclonales quiméricos contra CD25 • Depleción de células T activadas e inhibiendo la activación de las células T por la IL-2 • Toxicidad: reacciones de hipersensibilidad. • Daclizumab: • Ac. Monoclonales humanos contra CD25 • Acción y toxicidad similar que el Basiliximab • LEA29Y: • Se une a la porción B7 de las células B • En fase 2

12. Protocolos actuales y experimentales • Actualmente existen múltiples combinaciones farmacológicas así como la aparición de nuevos protocolos. • Se progresa: • en el control del rechazo agudo y tardio • en el manejo de infecciones • Se produce una mejora la supervivencia de los pacientes y de la función de los injertos • Continua una excesiva perdida de trasplantes renales • Importante índice de muertes prematuras con injertos funcionantes en parte por complicaciones vasculares y por la inmunosupresión.

13. Complicaciones no inmunes: • Nefrotoxicidad, HTA, Dislipemia, Diabetes,Anemia. • A los 5 años post-cirugía de trasplantes no renales aparece entre un 7-21 % de insuficiencia renal y con frecuencia fallo renal avanzado. • La toxicidad de los inhibidores de la calcineurina contribuyen en gran medida al fallo renal. • La diabetes Mellitus post-trasplante renal aparece a los 3 años en un 25 %. • La dislipemia y anemia son frecuentes e infratratadas • Opciones para disminuir la nefrotoxicidad: • Utilizar fármacos selectivos • Evitar combinaciones toxicas • Mantener una vigilancia de los efectos tóxicos