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Tumorbedingte Gefäßneubildung

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Differentialgleichungen in der Biomedizin SoSe 09. Tumorbedingte Gefäßneubildung. Philipp Schmauck. Avaskuläre Tumore:. Avaskuläre Tumore: Nekrotischer Kern aufgrund von Nährstoffmangel Zwischenschicht aus ruhigen Zellen Außenschicht aus sich vermehrenden Zellen

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Tumorbedingte Gefäßneubildung


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Presentation Transcript
avaskul re tumore
Avaskuläre Tumore:
  • Avaskuläre Tumore:
    • Nekrotischer Kern aufgrund von Nährstoffmangel
    • Zwischenschicht aus ruhigen Zellen
    • Außenschicht aus sich vermehrenden Zellen
  • Gleichgewicht zwischen Mitose, Apoptose und der Auflösung von Tumorzellen in Abfallstoffe
  • Tumor ist in seiner Größe beschränkt
avaskul re tumore1
Avaskuläre Tumore:
  • Für weiteres Wachstum und Metastasierung benötigt der Tumor die Nährstoffversorgung durch einen Blutkreislauf
  • Angiogenese:
    • Wachstum von Kapillaren durch Sprossung aus einem bestehenden Kapillarsystem
    • Endothelzellen an der Innenseite des Blutgefäßes spielen hierbei eine wichtige Rolle
slide4

Basement Membrane (BM/BL)

Fibroblast

Capillary

Endothelialcells (EC)

Extracellular Matrix(ECM)

slide5

1.

  • Tumor sondert angiogenetische Wachstumsfaktoren ab , hier VascularEndothelial Growth Factor (VEGF)
  • EC werden stimuliert proteolytische Enzym auszuschütten
  • Enzym steuert Abbau BM
  • EC durchdringen BM und migrieren in Richtung Quelle des VEGF
  • Neue Kapillaren entstehen durch Proliferation (Vermehrung) und Migration (Wanderung)
  • Es entsteht ein Kapillar-Netzwerk
  • Dies geschieht bis das Kapillar-Netzwerk den Tumor erreicht, in ihn eindringt und ihn mit Nährstoffen versorgt

Kapillare

Tumor

2.

biochemische kinetik
Biochemische Kinetik
  • V + R ⇌ RV (k1, k-1) – Bindung VEGF (V) an EC Rezeptoren (R)
  • RV → C + R (k2) – Produktion Proteolytische Enzym (C) und neuer Rezeptor (R)
  • C + F → CF (k3) – Bindung Enzym an BM Rezeptoren (F)
  • CF → F´ + C (k4) – Abbau der BM und Bildung Katalysator (F`)
anwendung massenwirkungsgesetz
Anwendung Massenwirkungsgesetz

x – Position an der Kapillarwand

t – Zeit

v – Konzentration des angiogenetische Faktor V

r – Dichte der Rezeptoren R auf den EC

l - Konzentration des Rezeptor-Komplexes RV

n – Konzentration von EC

f – Konzentration von Fibronektin

anwendung massenwirkungsgesetz1
Anwendung Massenwirkungsgesetz

Anwendung der MM-Kinetik auf 1. und 2. ergibt:

anwendung mm kinetik
Anwendung MM-Kinetik

Anwendung der MM-Kinetik auf 3. und 4. ergibt:

zus tzliche bedingungen
Zusätzliche Bedingungen
  • Proteolytische Enzym zerfällt proportional zu seiner Konzentration
  • Zerfallskonstante
  • EC produzieren Fibronektin
  • Logistische Funktion
anfangsbedingungen
Anfangsbedingungen
  • l(x,0) = 0 - Am Anfang existiert kein Rezeptor-Komplex
  • c(x,0) ≈ 0 - Am Anfang sind wenig proteolytische Enzyme vorhanden
  • f(x,0)=fM(x) – Fibronektin Anfangswert ist gleich dem Wert in normalen Zellen
  • v(x,0) – kann von uns beliebig vorgegeben werden
  • Bestimmung von n(x,0)
  • r(x,0) problematisch
anfangsbedingungen2
Anfangsbedingungen
  • Annähernd konstant und der Wert ist relativ einfach zu ermitteln:
  • Durchmesser Kapillare: 6-8 µM
  • Durchmesser rote Blutkörperchen: 4-5 µM
  • Dann können wir abschätzen: Dicke der EC 1 µM und Breite 10 µM
  • Vernachlässigung der Dicke der BM
  • Existieren 10-100 EC pro mm
  • D.h. Länge der EC: 10-100 µM
  • D.h. die volumenbezogene Dichte der EC: 1012 Zellen pro Liter
  • Anzahl der Rezeptoren pro Zelle ist von der Ordnung: 105
anfangsbedingungen3
Anfangsbedingungen

Und wir können schreiben:

bewegung der ec
Bewegung der EC
  • Kapillarwand ist eindimensionales Gitter
  • EC sind gleichverteilt, berühren sich nicht und sind angeordnet an Referenzpunkt nh
  • W - Kontrollsubstanz
  • τ´n± (W) - Wahrscheinlichkeit eines Schrittes einer EC von n zu n+1, n-1
  • nn(t) - Wahrscheinlichkeitsdichte der Verteilung der EC an Position n zur Zeit t
  • Berücksichtigung einer Wartezeit
bewegung der ec1
Bewegung der EC
  • Änderung von nn(t):
  • Teilchen die von (n±1)h nach nh hinzu wandern
  • Teilchen die von nh nach (n±1)h abwandern
  • Erwartete Wartezeit eines Teilchens in n bis es n wieder verlässt:
bewegung der ec2
Bewegung der EC

Kontrollsubstanz beinhaltet die Effekte von VEGF auf die Zellen:

  • W=(…,W-n-1/2, W-n, W-n+1/2,…)
  • Wn=Wn(c,f)
  • c – proteolytische Enzym: Abbau BM
  • f – Fibronektin: Bestandteil BM
bewegung der ec3
Bewegung der EC

Annahme: Entscheidung „whentomove“ ist unabhängig von der Entscheidung „ wheretomove“. D.h. Wartezeit in n ist konstant:

Annahme: τ±hängt nur von benachbarten Kontrollsubstanzen ab:

bewegung der ec5
Bewegung der EC

Setze τ(W(f,c))=τ1(c)τ2(f) – Auswirkung von Protease und Fibronektin auf EC:

  • EC wandern in Gebiete mit hoher Protease Konzentration
  • EC wandern in Gebiete mit geringer Fibronektin Konzentration
  • Vermeidung von Singularität (ln(τ) und Ableitung):
numerische simulation3
Numerische Simulation
  • Unmittelbarer Fibronektin Abbau in 0,44 < x < 0,56
  • Abbau ca. Kapillar Durchmesser von ~6μM
numerische simulation4
Numerische Simulation
  • EC Bewegung
  • Andeutung Kapillare Sprossung
numerische simulation5
Numerische Simulation
  • Höchste Konzentration in 0,44 < x < 0,56
  • Rapide Abnahme des Wachstumfaktors
numerische simulation6
Numerische Simulation
  • Proteolytische Enzyme konvergieren zu „steady-sate“
angiostatin
Angiostatin
  • Angiogenese Hemmer:
    • Natürliches Protein
    • Hemmt Bildung neuer Blutgefäße
      • Direkter Hemmstoff für Protease
      • Angiostatin stimuliert EC zur Produktion eines Hemmstoffes
    • Klinische Untersuchung für die Krebstherapie
biochemische kinetik1
Biochemische Kinetik
  • V + R ⇌ RV (k1, k-1) – Bindung VEGF (V) an EC Rezeptoren (R)
  • RV → C + R (k2) – Produktion Proteolytische Enzym (C) und neuer Rezeptor (R)
  • Direkter Inhibitor:
    • A + CA⇌ CI – Proteolytische Enzyme (CI) gehemmt vom Angiostatin (A) und Fibronektin abbauende Enzyme (CA)
biochemische kinetik2
Biochemische Kinetik
    • [CI]=ve[A][CA] –
  • Indirekter Inhibitor:
    • A + RA⇌ ARA (k3,k-3) – Rezeptor Protein (RA) auf EC bindet mit Angiostatin
    • ARA→ I+RA (k4) – Protease Inhibitor (I) produziert von EC in Reaktion auf Angiostatin
    • [CI]=ve[A][CA]
biochemische kinetik3
Biochemische Kinetik
  • CA + F ⇌ CAF (k5, k-5) – Bindung Enzym an Fibronektin Rezeptoren (F)
  • CAF → CA + F´ (k6) - Abbau Fibronektin und Bildung Katalysator (F`)
  • [C]=[CA]+[CAF]+[CI]
anwendung massenwirkungsgesetz2
Anwendung Massenwirkungsgesetz

Indirekter Inhibitor

anwendung massenwirkungsgesetz3
Anwendung Massenwirkungsgesetz

c(x,t), C(x,y,t) – Konzentration Protelytisches Enzym

ca(x,t), Ca(x,y,t) – Konzentration Aktive Protease

ci(x,t), Ci(x,y,t) – Konzentration gehemmte Enzyme

ia(x,t), Ia(x,y,t) – Konzentration Protease Inhibitor

f(x,t), F(x,y,t) – Konzentration Fibronektin

a(x,t), A(x,y,t) – Konzentration Angiostatin

n(x,t), N(x,y,t) -EC Dichte

v(x,t), V(x,y,t)- KonzentratinAngiogenetischer Faktor

zellbewegung
Zellbewegung
  • Bewegung der EC an der Kapillarwand:
zellbewegung1
Zellbewegung

Θ: Proliferation

(N-N0)/N0

Ca

ecm kapillar transmission
ECM-Kapillar Transmission
  • Verbindung ECM-Transport-Gleichung mit den Kapillar-Transport-Gleichungen:
numerische simulation8
Numerische Simulation
  • ~1-2mm vomLimbus(EC) entfernt
  • Sprossung nach vier Tagen
  • Vaskulär nach weniger als 7 Tagen, ca. 0,5mm Wachstum pro Tag
  • Tumor mit 6mm Entfernung: avaskuläres Wachstum 0,1-0,2 mm pro Tag
  • Kapillare wuchsen mit 1 mm pro Tag am Anfang
numerische simulation9
Numerische Simulation
  • Kapillarwachstum ohne Angiostatin (Distanz Tumor zu Kapillaren 25microns)
  • Wachstumfaktor braucht 3,49h für Durchquerung der ECM
numerische simulation10
Numerische Simulation
  • Abbau von Fibronektin in der ECM, Bildung eines Tunnels
numerische simulation11
Numerische Simulation
  • EC-Ausbreitung nach der Gabe von Angiostatin (T=4,45h)
  • Kein Abbau, aber wenig/keine Gefäßneubildung
eigenschaften zellbewegung6
Eigenschaften Zellbewegung

Definition: P(x,t) aggregiert, wenn es gegen einen nicht-konstanten stationären Zustand konvergiert für t endlich oder unendlich

  • Massetransport entlang von Charakteristiken: ut+ux=0 hat die Lösung u(x,t)=f(x-t) und die Lösung ist entlang der Charakteristiken x-t=konstant
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w fixiert

  • Neigungen der Charakteristiken in R1 haben selbes Vorzeichen, Massentransport in R2
  • E(x,t) Vorzeichenwechsel
  • Masse in R3 bleibt dort (Grenze: E1(x,t))
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Für w0 klein und positiv, P(x,0)=1+εcos(2πx)

  • Nur zwei Regionen R0 und R1, „blow-up“ an Scheitelpunkt
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Für w0 größer und positiv, treten regionen R2 und R3 auf

  • Nur zwei Regionen R0 und R1, „blow-up“ an Scheitelpunkt
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Ohne Dämpfunfgsterm können sich in t>0 Schocks entlang der Charakteristiken bilden:

    • Charakteristiken konvex p´=u0´´(x)>0
    • Charakteristiken konkav p0´=u0´´<0
  • Schocks können zu Aggregation führen