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  1. Transplantation hépatique chez les patients coinfectés VIH VHB Rodolphe SOBESKY MD, PhD Centre Hepato-Biliaire Inserm Unit 785

  2. Mr R. (1) • 53 ans, pas de consommation d’alcool • Infection VIH connue depuis 1990. Traitement anti-rétroviral par VIDEX + ZERIT de 1997 à 2002. • Arrêt pour lipodystrophie et remontée des CD4. • Infection par le VHB connue depuis 1990, non suivie, non traitée • Hospitalisée en Janvier 2010 pour asthénie avec ictère • AST = 4N, ALT = 7N • TP = 43%, Bili T = 180 µmol/l • Créat = 72 µmol/l • ADN VHB = 8 log • ARN VIH = 4 log • CD4 = 150/mm3 Echo : foie dysmorphique Pas de CHC Traitement ?

  3. Impact du VIH sur le VHB • Augmente risque évolution chronique • Augmente réplication virale • Diminue séroconversion anti Hbe et HBs • Augmente risque réactivation (CD4?) • Accélère la progression de la fibrose • Augmente le risque décompensation hépatique et la mortalité hépatique

  4. Traitement réactivation cirrhose B décompensée? Utilisation de puissants analogues avec de bon profils de résistance (entecavir ou tenofovir). Cependant, il existe peu de données sur la tolérance de ces traitements dans la cirrhose décompensée (B1) Etude TDV, TDF+FTC, ETV sur les cirrhoses B décompensées : - bien tolérés - efficacité virologique - amélioration clinique et Child Liaw YF, Hepatology 2011 • Cas du VIH VHB • Débuter le TARV chez tous les patients co-infectés par le VIH/VHB qui nécessitent un traitement pour leur infection à VHB quel que soit le taux de CD4 ou le stade clinique OMS. • Anti viral actif contre VHB et VIH : TDF + FTC + autre antiviral (A1) EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009 Recommandation OMS EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009

  5. 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 1 1 2 2 3 3 4 4 Semaines Semaines 100% 75% 500 50% 400 300 25% 200 100 1 2 3 4 Semaines 1 2 3 4 Semaines Mr R. (2) Sous Tenofovir/Emtricitabine + Lopinavir/Ritonavir Baisse progressive de l’ADN du VHB Baisse progressive de l’ARN du VIH 8 ADN VHB (log) ARN VIH (log) 7 Dégradation de la fonction hépatique TP Bili T Que proposer vous ?


  6. Mr R. (3) • Adressé en Février 2010 à Paul Brousse. Poursuite traitement • Bilan pré TH simplifié Prévention récidive en pré TH : Un traitement pré-transplantation avec un puissant analogue ayant une barrière de résistance élevée est recommandé chez tous les patients AgHBs-positifs subissant une transplantation hépatique suite à une maladie hépatique avancée ou un CHC liés au VHB, afin d’atteindre le niveau d’ADN VHB le plus bas possible avant la transplantation (A1) (EASL Clinical Practice Guidelines, J. Hepatol 50 2009) • Majoration de l’insuffisance hépatique (MELD = 40) • - TP = 12%, • - Bili T = 540 µmol/l • - Créat = 230 µmol/l • - Apparition d’une ascite • - Apparition d’une encéphalopathie • (CD4 = 180, ARN VIH indétectable, ADN VHB = 3,8 log) Que proposez vous?

  7. Mr R. (4) • Transplantation hépatique en Mars 2010 • Suites immédiates : pneumopathie à CMV (réa = 3 semaines) Traitement préventif récidive VHB (post TH précoce) ? • Traitement par Fuzeon +Truvada à J+16 et IM Glob anti HBs Recommandations post-TH : les données d’efficacité et de tolérance avec les analogues plus récents, plus puissants et avec des taux de résistances plus bas (entecavir ou tenofovir), n’ont pas été publiés mais ces traitements doivent être envisagés, car une suppression importante et des faibles taux de résistance sont préférables (B1). Ces traitements son donnés en association avec des IM Glob anti HBs.

  8. Risque réactivation après transplantation ? • Risque récidive élevé si : • Particules VHB circulantes (ou site extra hépatique) • Mutants S VHB (pt recevant HBIG) • Risque spontané de récidive = 80% (si ADN VHB +) • Avec prévention reposant sur : • Administration d’HBIG • Agents antiviraux  Actuellement risque récidive infection VHB < 10% Shouval D, Samuel D. Hepatology 2000;32:1189 - Samuel D, Digestive and Liver Disease 2009:41S:S185

  9. Mr R. (4) Suites à M3 favorables : • TP = 100% • ALT = N, AST = N, GGT = N • Créat = 85 µmol/l • IM sup : Ciclosporine, Corticoïdes, MMF • Greffon morphologiquement normal • HBIG pour titrage > 500 UI/L • ADN VHB indétectable (Tenofovir/Emtricitabine + Ritonavir + Darunavir) Traitement préventif récidive en post TH tardif ?

  10. Prévention réactivation après transplantation Combinaison HBIG + Antiviral • Prévention récidive avec faible posologie d’HBIG ? • Monothérapies (arrêt des HBIG?) • Prévention récidive avec Ac anti HBs > 150 UI/L • Antiviral (TDF + FTC avec autre antiviral contre VIH) Alternatives combinaison HBIG – Antiviraux ? Questions non résolues Shouval D, Samuel D. Hepatology 2000;32:1189 - Samuel D, Digestive and Liver Disease 2009:41S:S185 EASL Clinical Practice Guidelines. J. Hepatol 2009

  11. 66% Alcohol 70 Mortalité 60 50 40 30 NAFLD 17% 20 Immune reconstitution 3% cART 10 HCV HBV HAV 0 HCV HBV cART Maladies hépatiques et infection VIH Joshi D et al. Lancet 2011 Weber et al. Arch Intern Med 2006 Salmon-Ceron D. et al. J Hepatol 2005

  12. Mortalité liée à une maladie du foie chez patients infectés par le VIH (GERMIVIC) Proportion de décès lié au CHC : 2000: 15% 2005: 25% Salmon-Ceron D et al. J Hepatol 2009

  13. Potentiels candidats pour la transplantation hépatique chez les patients infectés par le VIH • Patients avec une cirrhose décompensée • Patient avec un CHC dans les critères de TH • Charge virale VIH indédectable • CD4 > 150 / mm3 • Pas d’infection opportuniste (pas d’évènement SIDA) • Bonne complience au traitement French concensus conference 2005, Liver transplant 2006

  14. HIV+/HBV+ HIV+/HCV+ Post-Liver Transplantation Survival Reports of the litterature

  15. 12 ans d’expérience de prise en charge des patients VIH après TH • Collaboration étroite avec des spécialistes du VIH • Gestion des interactions IS – ARV • - Arrêt ART 2 à 3 semaines après la TH • - Ciclosporine (1/2 vie plus courte que Tacrolimus) • - Arret temporaire de la ciclosporine avant réintrocuction des IP • - Controle quotidien des résiduels après réintroduction des ARV • (T20, Raltegravir pour passer un cap difficile) Teicher, Liver transplant 2010 Teicher, Am J Transplant 2009 Teicher, Clin Pharmacokinet 2007

  16. Experience of > 100 Patients Transplanted Between December 1999 and March 2010Indications of Liver Transplantation n=59* 56% * HCV/EtOh cirrh: : n= 4 60 50 ** HCV cirrh: n=15 HCV/EtOh cirrh: : n= 1 HCV/HBV cirrh: n=2 HBV cirrh: n=2 40 ** n=20 19% 30 *** n=12 11% n=8 8% 20 n=5 4.5% n=1 1% *** Nodular Regenerative Hyperplasia: n=4 Hepatopulmonary Sd: n=3 Fulminant Hepatitis: n=2 Secondary biliary cirrhosis: n=2 Hemochromatosis: n=1 10 0 HCV HBV HBV/HDV HCC HBV/HCV Others Cirrh. Cirrh. Cirrh.

  17. Transplantation pour CHC chez les patients VIH

  18. Sortie de liste : 23% chez patients HIV+ contre 10% chez patients HIV- (p<0.08)

  19. Morbidité et mortalité après TH

  20. Characteristics of Deaths after LT

  21. Morbidity After LT (1) Opportunistic complications:

  22. Morbidity After LT (2) De novo malignancies:

  23. Evolution après TH pour coinfection VIH VHC

  24. Survie cumulée après TH d’une cohorte de 105 patients infectés par le VIH Survie des patients : De la cohorte VIH+/VHC+ Mediane : 89.06 ± 12.49 [64.58-118.55] Survie des patients : De la cohorte VIH+/VHB+ 5 ans: 75% HBV+ HCV- 2yrs: 94% 5 ans: 58% 5yrs: 89% Survie cumulée p=0.04 HBV- HCV+ 0 0 p=0.001 Months 0 24 Récidive de l’infection VHC 96 48 72 Months

  25. Survie avec ou sans HFC P=0.004 Pas de HFC (n=48) 94% 91% 82% 1 77% ,8 % without F2 to F4 83% 74% HFC (n=11) 19% ,6 46% HIV-/HCV+ 24% ,4 Survie médiane: 26 ± 4.7 mois ,2 HIV+/HCV+ Log rank p<0.0001 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 mois Intervalle après TH (mois) Antonini et al. Am J Transplant 2011 Biopsies hépatiques systématiques Récidive de l’infection VHC après TH Progression vers une fibrose ≥ F2 après TH chez les patients VIH+/VHC+ et VIH-/VHC+ Duclos-Vallée et al. Hepatology 2008

  26. n=24 (64%) 25 20 15 n=6 (16.6%) n=6 (16.6%) 10 n=1 (3%) 5 0 SVR PR NR Rechute N = 36 / 59 patients traités Efficacité du traitement contre le VHC Nécessité urgente de traitements efficaces contre le VHC

  27. Traitement antiviral avec INF-Peg + Riba + antiviraux directs (Télaprévir ou Bocéprévir) Quels sont les problèmes rencontrés? • Interactions médicamenteuses? • Effets secondaires (anémie, infections)? • Résistance (Charge virale élevée)?

  28. Evolution après TH pour coinfection VIH-VHB

  29. Données cliniques et virologiques lors de la TH chez les patients VIH-VHB TateoAids 2009

  30. Evolution après la TH chez les patients coinfectés VIH-VHB TateoAids 2009

  31. Considération générale chez le patient VIH candidat à la TH Evaluation pré TH du statut VIH avec un spécialiste du VIH - CD4 > 150 / mm3 - Recherche infection CMV, candidose oesophagienne, mycobacterie - Evaluation cardiovasculaire (insuffisance coronarienne) - Recherche du papilloma virus chez les hommes homosexuels (risque de cancer épidermoïde de l’anus)

  32. Considérations spécifiques pour le patient VIH-VHB • Peu de différence avec patient monoinfecté VHB • Coordination avec spécialiste VIH pour traitement • Possible hépatites fulminantes (réactivation VHB, reconstitution immune). TH possible avec ARN VIH +. Risque infections opportunistes • Pas de modification du traitement VIH sans tenir compte du VHB • Information de la nécessité d’une prophylaxie à long terme contre le VHB

  33. Conclusion • Résultats de la TH pour VIH VHB (et VHD) excellents • Prévention de la récidive par Nuc + IM Glob anti HBs • Pas de récidive de l’infection par le VHB mais patients à risque • Pas de progression du VIH après TH • Patients CHC : • - Possible risque plus élevé de sortie de liste • - Récidive après TH liés au critères du CHC (Milan…)

  34. Acknowledgements Medical and Surgical Team Centre Hépato-Biliaire Pathology Unit M Sebagh C Guettier Virology Unit AM Roque-Afonso E Dussaix InfectiousDiseases Unit E Teicher D Vittecoq