×¡×™× ×“×¨×•×ž×™× הקשורים בחסר וויטמין B 1

1. Wernicke’s Encephalopathy עקב חסר בוויטמין B1 (תיאמין) בתינוק בן 5 חדשיםהתפשלות המעי (Intussusception)כחלק מהופעת המחלה מיכאל רוטשטיין1, עומר גלובוס2, מרק ויינברג3, ליאת בן- סירה4, רונית מסטרמן1, חגית טולדנו1, אביבה פתאל1 היחידה לנוירולוגית ילדים והמכון להתפתחות הילד1, מחלקת ילדים2, מחלקה כירורגית ילדים מוגברת3, והיחידה להדמיה בילדים4בית החולים לילדים ע"ש דנה, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב

2. סינדרומים הקשורים בחסר וויטמין B1 • “Dry” beriberi (paralytic or peripheral NS) • “Wet” beriberi (Cardiac) • Acute fulminant cardiovascular beriberi (Shoshin disease) • Wernicke encephalopathy (WE) • Korsakoff dementia

3. Wernicke’s encephalopathy (WE) • סינדרום נוירולוגי ספציפי של מערכת העצבים המרכזית • נובע מחסר מתמשך בוויטמין B1(Thiamine)

4. Thiamine deficiency - Early manifestations • Fatigue • Apathy • Irritability • Drowsiness • Depression • Poor mental concentration • Anorexia • Nausea and vomiting • Abdominal pain

5. Wernicke’s encephalopathy (WE) clinical triad: • Abnormal eye movements • Nystagmus: Horizontal /vertical • External Ophthalmoplegia • Altered mental status • Ataxia

6. Korsakoff dementia • chronic cognitive impairment • short-term memory loss with confabulations • learning disabilities • attention deficit • poor prognosis regarding resolution “Wernicke-Korsakoff syndrome”

7. Vitamin B1-Thiamine Active form - Thiamine pyrophosphate • oxidative decarboxylation ofα- keto acids (Pyruvate andα- ketoglutarate) • Cofactor: Transketolase reaction - pentose phosphate pathway • Cofactor: Pyruvate Decarboxylase (E1 component of the Pyruvate dehydrogenase complex)

8. Lactate Glycolysis/Gluconeogenesis Glucose G6P Pyruvate Thiamine Pyrophosphate (TPP) NADP+ Pentose Phosphate Pathway Pyruvate Dehydrogenase Complex NADPH R5P CO2 Acetyl CoA TPP Transketolase Citric acid cycle H2O+ CO2 Fr6P+Gly3P Vitamin B1 – פעילות תאית

9. חסר בתיאמין הינו, למעשה, אי ספיקה מיטוכונדריאלית חריפה • האבחנה המבדלת – מחלות מיטוכונדריאליות • הפגיעה הינה רב מערכתית • אצידוזיס לקטית

10. Thiamine deficiency - pathogenesis • נטיה לפגיעה במספר מערכות גוף: • מערכת העצבים המרכזית • מערכת העצבים הפריפרית • מערכת קרדיווסקולרית • מערכת העיכול

11. Previous pediatric cases • total of 31 patients (1949-1999) • 16 – female, 15 – male • median age – 11, S.D. 6.5 years • two peaks: • seven cases in infancy • five cases at 11 years Vasconcelos MM, Silva KP, Vidal G, Silva AF, Domingues RC, Berditchevsky CR. Early diagnosis of pediatric Wernicke’s encephalopathy. Pediatr Neurol 1999;20:289-294.

12. Malignancy (n = 11) Gastrointestinal disease (n = 6) (e.g., Crohn’s disease, obstruction, perforation) Severe food (milk) allergy (n = 3) Primary malnutrition (n = 2) Alcoholism Congenital heart disease Dieting Hyperemesis gravidarum Idiopathic vomiting Liver disease (Zellweger syndrome) Near drowning Prematurity plus necrotizing enterocolitis Tuberculosis in infancy Underlying Disorders

13. Duration of Thiamine Deficiency • 23 days to 6 months. • children being fed by PN (n=9): • median duration 30 ± 19.6 days, • children fed orally (n=14) • median duration 90 ± 44.9

14. Clinical Presentation (n=28) • Mental status changes (confusion, somnolence, stupor, coma) n=23 (82.1%) • Ocular signs (ophthalmoplegia, nystagmus, ptosis) n= 19 (67.9%) • Ataxia n=6 (21.4%) • Only six patients (21.4%) - classic WE triad (MS changes, ocular abnormalities, ataxia) at presentation, and eventually nine (32.1%) did

15. Diagnostic Method • 13 patients (41.9%) - at postmortem • 9 (50%) - clinical findings • 7 (38.9%)- neuroimaging • 2- Laboratory test (serum thiamine, transketolase)

16. Neuroimaging Studies • CT scan (n=9) • Abnormalities - five (55.5%) • hypodensities in the basal ganglia and medial thalami in four and contrast enhancement in the hypothalamus and thalamus in one. • MRI (n=8) • Abnormalities - all • increased signal in T2-weighted images and contrast enhancement of basal ganglia, medial thalami, mamillary bodies, or periaqueductal gray matter.

17. WE – הדמית MRI

18. Outcome in Patients Treated With Thiamine (n = 18) • 8 children (44.4%) recovered from WE • 8 children: variety of sequelae: • Nystagmus, Memory deficit, truncal ataxia, Minor cognitive deficit, hypotonia, developmental delay, cranial nerve palsy • Two patients died, neither had a full neurologic recovery

19. WE – genetic predisposition? • Transketolase in patients with Wernicke-Korsakoff syndrome bound TPP less than normal • No mutations found in Transketolase gene in Wernicke-Korsakoff syndrome patients • No differences in the transketolase coding region in Wernicke-Korsakoff patients compared with controls

20. תיאור מקרה

21. תיאור מקרה • א.י. בן 5 חדשים • בריא בד"כ • 1 מתאומים C/S במועד פרינטלית א.מ.ל • משפחה - א.מ.ל. • בגיל 6 ימים – יציאה רכה רירית X2 עם מעט דם טרי← איזומיל • הועבר לכלכלת "רמדיה צמחית" בגיל 3 ח' • סה"כ מספר ימי כלכלה זו: 64 יום.

22. תיאור מקרה - המשך • חודש טרם קבלתו: • GE – שלשול 8 ימים, הקאות מס ימים ללא חום. • לאחר סיום GE לא התאושש: ירידה בתיאבון, עליה פחותה במשקל, נראה "עצוב ורזה".

23. תיאור מקרה - המשך • מיום טרם קבלתו (יום ה', 6.11) • אי שקט, סירוב לאכול, הקאות מרובות • יציאה אחרונה בבוקר • בבוקר קבלתו (יום ו', 7.11) • אפאטי, המשך הקאות, נראה מיובש • ההורים שמו לב לפזילה – (בדיעבד) • הופנה למיון בערב עקב חשד להתפשלות המעי • מעבדה במיון: • pH – 7.32, bic – 10.6, BE - -15.4 (אין AG)

24. US בטן (במיון) • תהליך בצורת "כליה מדומה" קוטר 1.5 ס"מ בבטן אמצעית שמאלית - התפשלות מעי – Ileocolic Intussusception. • שחרור ע"י חוקן אוויר

25. מתן עירוי עם גלוקוז • ללא התאוששות. המשך הקאות. • לאחר 6 שעות – US בטן חוזר – התפשלות מעי חוזרת. • שחרור נוסף ע"י חוקן אוויר • מאז ללא שינוי – המשך הקאות, מצב רוח משתנה, NPO • מיפוי Meckel - תקין

26. תיאור מקרה - המשך • יום א' (9.11) נבדק עקב המשך ההקאות, אי שקט וכלכלת "רמדיה צמחית" ברקע: • אי שקט • פזילה עקב שיתוק שרירי עין דו"צ – CN VI • שאר הבדיקה – תקינה ← - אי שקט, הקאות, חוסר תיאבון, אופטלמופלגיה - חשד לכלכלה חסרת וויטמין B1 (תיאמין) ← חשד ל Wernicke’s Encephalopathy

27. מתן מיידי IM Thiamine 50mg X1/d • הפסקת עירוי גלוקוז • שיפור קליני מיידי: • לא הקיא יותר לאחר מתן זריקה ראשונה • שיפור משמעותי במצב הכללי תוך מספר שעות • חזר לכלכלה מלאה עד הערב • פזילה: • שיפור במשך יומיים ראשונים, עדיין שאריות שיתוק • מאז ללא שינוי, שיתוק קל

28. מעבדה • Erythrocyte TPP effect: • normal values: <15% • Deficient: 15-25% • Severely deficient: 25%< • Pretreatment (9.11.03): 31.2% • Post treatment (12.11.03): 0%

29. מעבדה - המשך • Lactate: (normal values 0.5-2.0) • Pretreatment (9.11)- 2.4 • Post Treatment • 10.11 – 1.75 • 13.11 – 1.9 • Neuro Imaging – none • Echocardiogram - normal

30. Follow – up (2 months) • התפתחות תקינה • ללא הפרעות נוירולוגיות/גסטרואינטסטינליות • שיתוק דו"צ CN VI קל, ללא שינוי לאחר שיפור ראשוני

31. חסר בתיאמין והתפשלות המעימה הקשר?

32. התפשלות מעי ממקור משני • בכ- 10% מהמקרים • הסיבות – מכאניות – lead-points • Meckel’s diverticulum • Reactive lymphoid hyperplasia • Intestinal polyps • Appendicitis • Neoplasia • Foreign body

33. אין תיאור בספרות על קשר בין התפשלות מעי וחסר בתיאמין • דיווח יחיד על התפשלות בזמן תת תזונה וחסר מרובה וויטמינים • הפרעות מוטיליות כחלק מהפגיעה המיטוכונדריאלית במערכת העיכול? • שכיחות יתר של התפשלות המעי בקרב תינוקות עם חסר בתיאמין?