Daptomycine et Infections Ostéo-Articulaires

1. Daptomycine et Infections Ostéo-Articulaires HORS AMM Dr E. Senneville Service Universitaire des Maladies Infectieuses CH Gustave Dron Tourcoing JRPI 20/10/2009

2. Conflits d’intérêts • Laboratoires Novartis: • Investigateur EU-CORE • Orateur EPU, et Congrès Nationaux

3. Daptomycine • lipopeptide cyclique (Streptomyces roseosporus) • LY146032 découvert par la firme Eli Lilly, années 1980 • PIV 30’, 1 administration quotidienne, SSI • action bactéricide, concentration dépendante, EPA • spectre anti-bactérien : cocci à Gram positif exclusivement • élimination par voie rénale (78%), sous forme active (58%) • absence d’interaction médicamenteuse • indications: • infections de la peau et parties molles compliquées (4mg/kg) • bactériémies et EI du cœur droit (6mg/kg) • non indiquée dans les pneumonies +++ (interaction surfactant) • principal effet secondaire : myopathie (arrêt si CPK ≥ 5 X Nle)

4. Mode d’action Mode d’action • - Fixation irreversible Ca++-dpt • - Dépolarisationrapide • - Destruction du gradient trans-mb • Mort cellulairesanslysebactérienne • Effet post-antibiotique

5. Contrôle 2X MIC 4X MIC 8X MIC SARM (CMI = 0.5) ERV (CMI = 1) 108 109 108 107 107 106 CFU/ml CFU/ml 106 105 105 104 104 103 103 0 30 60 90 0 1 2 3 4 Temps (minutes) Temps (heures) Bactéricidie Thorne et al. Clinical Microbiology Newsletter, Mars 2002

6. CMI: distribution • 445 S. aureus • 53 CoNS • SARM: 13,6% (peau) • 30,7% (bactériémie)

8. 500

9. Diffusion osseuse

10. Biofilm

11. Activitédans le biofilm 2009

12. SASM en phase de croissance stationnaire

13. Infection/matériel: association à la rifampicine

14. Infection/matériel: association à la rifampicine

15. Int J Antimicrobial Agents 2007

16. Infection de prothèse orthopédique • Suivi prospectif de 12 pts avec une infection de PA à CG+ • Staphylococcus aureus (n = 7), SCN-MR (n = 4), and MRSA (n = 1) • Durée du traitement = 6 semaines • Posologie = 4 mg/kg/j • 1 décès sans relation avec l’infection • Suivi de 7 à 13 mois • 6 pts guéris • 1 pts en échec, guéri après reprise chirurgicale et nouvelle séquence de ttt • 5 patients en échec du à MRSA dont 2 avec ablation du matériel 3 à 10 mois après la fin du ttt par daptomycine • Intérêt des posologies > 4 mg/kg/j ? Rao et al. Clin Orthop Relat Res. 2006

17. Infections ostéo-articulaires • Méthodes: • database CORE (Cubicin Outcomes Registry and Experience) 2004 • Résultats: • Collectif de 67 patients avec suivi post-fin de traitement (médiane de 76 jours, 1-547 jours). • Médiane de la dose journalière = 5,6 mg/kg (3.2 à 7,5 mg/kg) • Duréemédiane de traitement= 35 jours (3 à 546 jours) • Associée à un autreantibiotiquedans 48% des cas • MRSA = 45% des cas • Évolution: • Succès = 42 (63%), améliorés = 13 (19%); échecs = 7 (10%); non évaluable= 5 (7%) • 82% des patients avec matérielinfecté (n = 17) sontguéris • Plus d’échecssi absence de drainage (24% vs. 5%; P = 0,045) • Taux de succès ↗ si dose > 4 mg/kg (88% vs. 65%; P = 0,013) Lamp et al. Am J Med. 2007

18. Infections ostéo-articulaires P = 0.013 88 % 65 % 29 % 8 % 6 % 4 % Lamp et al. Am J Med. 2007

19. IOA à S. aureus bactériémiques • Patients issus de l’étude DAP IE 01-02 • Exclusion des patients avec endocardite infectieuse certaine • Evaluation des patients présentant une bactériémie compliquée: • Métastases infectieuses • > 2 hémocultures positives • N=32

20. IOA à S. aureus bactériémiques Lalani et al. JAC 2008

21. Daptomycine et infections ostéo-articulairesEn pratique: quelle place? • Bactéricidie rapide non pénalisée par la phase de croissance stationnaire des bactéries et par l’environnement du biofilm • Traitement documenté des IOA sur matériel à cocci à Gram + résistants, intolérants aux anti-SRM à spectre total disponibles (glycopeptides, tigécycline, linézolide) + rifampicine si posssible • Traitement d’attente des situations d’implantation de matériel définitif dans un site probablement infecté à cocci à Gram + • Remplacement de la vanco? Mais: prix, posologies, dosage, tolérance au long court…