Фармакогенетична характеристика на лекарствата за лечение на бронхиална астма

1. Фармакогенетична характеристика на лекарствата за лечение на бронхиална астма Димчо Генджелиев 12гр.медици (2010)

2. Фармакогенетиката и фармакогеномиката са направления в науката, които са в основата на индивидуализираната терапия за всеки пациент според специфичната му генетична характеристика.Генетиката изучава индиви- дуалните генетични характеристики на индивида, докато геномиката се занимава с цялостното изучаване на човешкия геном.

3. Фармакогенетиката и фармакогеномиката изучават фармакокине- тичните и фармакодина-мичните особености на лекарствата и лекарстве-ния отговор на пациен-та,съобразногенетични-те му и геномните му особености.Фармакогеномиката раз- крива значима зависи-мост между различните геномни модели у пациентите и наблюдава-ните вариации на клиничните резултати от фармакотерапията.

5. Бронхиалната астма налага тежко бреме на нашето общество във връзка със смъртността изаболяемостта сред населението. Лекарственият отговор на пациенти-те към лекарствата,използвани при бронхиалната астма (бронходилата-тори,инхалационни кортикостеро-иди и левкотриенни модификатори) се характеризира с голяма хетеро-генност,която може да се обясни с генетична вариабилност.

6. Бронходилататори Бета-агонистите са най-често използваните бронходилататори при лечение на бронхиална астма. Краткодействащите агонисти /SABAs/ се използват от почти всички пациенти с астма като средство за спешен бронходилатиращ ефект при пристъп. Дългодействащите агонисти /LABAs/ се използват в комбинация с инхалационни кортикостероиди /ICSs/ за осигуряване на удължен бронходилатиращ ефект.

7. Безопасносста на блокерите под формата на аерозоли се осорват откакто са били въведени /1950-те/ години.Две епидемии със смъртни астматични случаи през 60-те и 70-те години съвпадат с нарасналото използване на Isoproterend и Fenoterol.Впоследствие с откриването и опознаването на адренергичния рецепторен ген /ADRB2/,интересът се е насочил към фармакогенетиката да обясни широката вариабилност отговор,наблюдавана между пациентите при лечение с блокери.ADRB2 е малък,интронен ген,за който наскоро се разбра,че определя полиморфичната разновидност и хаплотипната структура на хората от множество етнически популации. От 80 открити полиморфизми,45 са единични нуклеотидни полиморфизми /SNPs/ и 2 са инсерции/делеции/ варианти.Две чести разновидности на аминокиселинна позиция 16/Gly16Arg/ и 27/Gln27Gln/ са установени in vitro и повечето клинични проучвания са фокусирани към изучаването на Gly16Arg полиморфизма. Първоначалните изследвания откриха връзка между бронходилататорния отговор към SABAs и Gly16Arg полиморфизма.

8. При амбулаторно болни се установи,че Arg16 хомозиготите имат много по-голям бронходилататорен отговор,отколкото Gly16 хомозиготите.Откри се и зависимост между единичните нуклеотидни полиморфизми и някои новооткрити гени /ABG1 и ABLIM2/. Ефекта при лечение с LABAs е бил много разискван.Проучване,обхващащо 6000 пациенти показа,че Salmeterol-a е свързан с по-слаб кон/рол върху астмата в сравнение с плацебо.

9. Глюкортикостероиди Инхалационните ГКС /ICSs/ са най-ефективните и често използвани лекарства за лечение на хронична астма могат да окажат сериозни неблагоприятни ефекти. В проучване на 14 кандидат-гени, избрани по тяхната биологическа връзка с кортикостероидите беше установена връзка между лечението с ICSs и резултати от 8-седмични изследвания на ФЕО1(форсиран ексираторен обем), правени върху възрастни и деца.

10. Генът, свързан с тази зависимост кодира кортикотропин-изпускащият хормонен рецептор 1/CRHR1/. • Rs242941/малка алелна честота ~30%/ се свързва с подобрение на ФЕО1 при възрастни и деца на инхалационни кортикостероиди около 2,5 пъти. • TBX21,кодиращ Т-bet транскрипционен фактор,решаващ за Т-лимфоцитната продукция е също важен при лечение с ICSs.Увреждането на T-bet спонтанно води до възпаление на въздухоносните пътища и хиперотговор,характерен за астмата. • Един чест единичен нуклеотиден полиморфизъм е бил идентифициран в TBX21 гена /заместване на хистидин с глутамин на аминокиселинна позиция 33-H33Q.4.5 % от изследваните деца са хетерозиготи по този алелен вариант. При тях резултатите при лечение с ICSs са също по-добри. Новооткрит вариант в FCER2 гена/който кодира ниско-афинитетните IgE рецептори/ се асоциира с влошаване на астмата при лечение с ICSs. • Единичния нуклеотиден полиморфизъм rs28344072 се свързва също с влошаване на астматичния пристъп при деца на ICSs.

11. Левкотриенни модификатори Левкотриенните модификатори инхибират действието на левкотриените,които са продукти на метаболизма на арахидоновата киселина в левкоцитите. Два класа левкотриенни модификатори се използват в терапията при бронхиална астма поради уникалния си механизъм на действие,безопасност/особено левкотриенни рецепторни агонисти-LTRAs/ и ефикасност. Двата класа са:5-липоксигеназни инхибитори /5-LO/ и LTRAs.

12. Открита е зависимост между действието на LTRAs и полиморфизъм на С-алелът –LTC4 синтазния ген промотор /A-444C/. • Също така е открито,че 3 единични нуклеотидни полиморфизми в ALOX5/rs2115819/, ABCC1/rs119774/ и LTA4H/rs2660849/ гените, водят до промени във ФЕО1-показателя (понижава се)при лечение с левкотриенни модификатори.

13. Целта в дългосрочен план на фармако-генетиката и фармакогеномиката по отношение на лекарствата за бронхиална астма е да се индивиду-ализира фармакотерапията, използвайки генетична информация.