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第十章

第十章. 细 胞 因 子. 本章教学大纲 【 目的要求 】 1 ．掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（ IL-1 、 IL-2 、 IL-3 、 IL-4 、 IL-6 、 IL-10 、 IL-12 、 IFNγ 、 TNFα 、 TGF-β 、 CSF 和 EPO ）的主要分泌细胞和生物学活性。 2 ．熟悉 IL-8 、 IL-17 （ IL-25 ）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。 3 ．了解 细胞因子受体家族及信号转导机制。. 【 教学内容 】 1. 细胞因子的概念和共同特性。

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  1. 第十章 细 胞 因 子

  2. 本章教学大纲 【目的要求】 1．掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFNγ、TNFα、TGF-β、CSF和EPO）的主要分泌细胞和生物学活性。 2．熟悉 IL-8、IL-17（IL-25）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。 3．了解 细胞因子受体家族及信号转导机制。

  3. 【教学内容】 1.细胞因子的概念和共同特性。 2.细胞因子的种类和功能：IL（IL-1、IL-2， ……IL-18）、IFN、TNF、CSF、趋化因子生长因子等。 3.细胞因子受体（尤其共用受体）家族，细胞因子受体 的信号转导。 4.细胞因子与疾病的发生，细胞因子与疾病的诊断及治 疗。

  4. 细胞因子（cytokine，CK） 是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。

  5. 第一节 细胞因子的共同特点 一、一般特点 1. 组成 （1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-α； （2）二聚体：如：IL-12； （3）三聚体：TNF。 2. 高亲和力，高效性（10-15～10-9M的浓度范围内 即可发挥其生物学作用）。

  6. 二、作用方式 自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞 （如：T细胞产生的IL-2刺激T细 胞本身生长）。 旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非 同一细胞，但是二者临近，如T 细胞产生的IL-2支持B细胞的增 殖和分化。 内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-β、 TNF等，通过血液循环对远距 离的细胞发挥作用。

  7. 三、作用的共同特点 多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学 效应（如IFN-γ  巨噬细胞/Th2细胞） 重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产 生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6 均刺激B细胞增殖）

  8. 协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11 共同刺激造血干细胞的分化成熟。 拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功 能。（如IL-4－－IFN-γ） 细胞因子调节网络（cytokine network）。

  9. 按功能分六大类 第二节 细胞因子的分类及其生物学功能

  10. 一、白细胞介素 （interleukins，ILs） 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的 细胞因子。 （一）IL-1（又称淋巴细胞刺激因子） 1.细胞来源 主要由活化的单核－巨噬细胞产生。 2.存在形式 IL-1α和IL-1β。

  11. 3. 主要生物学功能 （1）局部低浓度  免疫调节：协同刺激APC和T 细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。 （2）大量产生  内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋 白合成；引起发热和恶病质。

  12. （二）IL-2 （又称T细胞生长因子，TCGF） 1.细胞来源 主要由T细胞产生。 2.作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3.主要生物学功能 （1）活化T细胞，促进细胞因子产生； （2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体； （4）激活巨噬细胞。

  13. （三） IL-4 1. 细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱 性粒细胞产生。 2.主要功能 （1）促Ｂ细胞增殖、分化； （2）诱导IgG1 和IgE产生； （3）促进Th0细胞向Th2细胞分化； （4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。

  14. （四）IL-6 1. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 （1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应； （4）促进血细胞发育。

  15. （五）IL-10 1. 细胞来源 主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎症细胞因子产生； （2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达； （3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； （4）可促进B细胞分化增殖。

  16. （六）IL-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 2. 主要功能 （1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生； （2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-； （3）增强CD8+ CTL细胞杀伤活性； （4）可协同IL-2诱生LAK细胞； （5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。

  17. 二、干扰素（interferon, IFN） （一）分型（根据其来源、结构及生物学性质） 1. I型 IFN-α、IFN-β （1）细胞来源 1）IFN-α：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生； 2）IFN-β：成纤维细胞产生（二者结合相同受 体）； （2）主要诱生剂 病毒、polyI-C （人工合成双股RNA）。

  18. 2. II型 IFN- （1）主要细胞来源 活化的Th1细胞、CD8+ CTL 和NK细胞； （2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。

  19. （二）主要生物学活性 1. Ⅰ型干扰素 （1）抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； 2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； 3）促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2）免疫调节： 与Ⅱ型干扰素类似。

  20. 2. Ⅱ型干扰素 （1）免疫调节作用（主要） 1）活化巨噬细胞； 2）促进APC(s)表达MHC-Ⅱ类分子，提高抗原 提呈能力； 3）促进MHC-Ⅰ类分子表达，增强NK细胞和CTL 细胞的杀伤活性； 4）促进B细胞分化、增殖； 5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 （2）抗病毒和抗肿瘤作用（与Ⅰ型干扰素类似）。

  21. 摘自Microbiology and Immunology on-line

  22. 干扰素

  23. 病毒感染过程中主要抗病毒细胞与分子的变化

  24. 三、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF） 根据来源和结构不同，分为：TNF-α、TNF-β （一）TNF-α 1.组成及分子量: 同源三聚体, 51 KD 。 2. 细胞来源：单核巨噬细胞（主要）； T细胞、NK细胞和肥大细胞。

  25. 3. 主要功能 (1) 低浓度 --- 自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应： ① 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部； ② 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。

  26. 2) 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。 3) 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。

  27. (2) 高浓度  内分泌效应 1）引起发热； 2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5）介导内毒素致感染性休克。

  28. （二）TNF-β 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 1. 细胞来源：激活的T细胞。 2. 生物学功能： （1）与TNF-α相似，在局部发挥效应； （2）与细胞表面LT-β形成复合物发挥作用。

  29. 肿瘤坏死家族细胞因子

  30. 四、集落刺激因子 （colony- stimulating factor，CSF） （一）总述 1. 概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成 某一细胞谱系的细胞因子的统称。 2. 包括： SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、 IL-3（multi-CSF）、IL-7等。

  31. （二）分述 1. 干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit 配体） （1）存在形式：跨膜型、分泌型 （2）细胞来源：骨髓基质细胞 （3）生物学功能： 1）刺激多能造血干细胞发育； 2）刺激肥大细胞增殖。

  32. 2. Flt3配体（Flt3 ligand，FL） （1） 存在形式：跨膜型、分泌型 （2） 细胞来源：基质细胞。 （3） 生物学功能：刺激原始造血干细胞的增殖 和分化。

  33. 3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） （1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能： 1） 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； 2） 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。

  34. 4. 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） （1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、 内皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能： 1） 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； 2） 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存 活间。

  35. 5. 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） (1) 细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。 (2) 生物学功能： 1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化； 2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。

  36. 6. 红细胞生成素（erythropoietin, EPO） (1) 细胞来源：肾小管周围间质细胞。 (2) 生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红 细胞。 7. 血小板生成素（thrombopoietin, TPO） (1) 细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血 小板。

  37. 集落刺激因子

  38. 作者：Dr Colin Hewitt

  39. 作者：Dr Colin Hewitt

  40. 细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能

  41. 五、趋化因子（chemokines） （一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。 （二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族： 1. CXC亚族（α亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。

  42. （1）白细胞介素-8（IL-8） 为主要代表。 1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。 2) 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反 应。

  43. 2. CC亚族（β亚族） 氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表 （1） 细胞来源：活化的T细胞。 （2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞 和T细胞）。

  44. 3. C亚族（γ亚族） 氨基端只含有一个半胱氨酸。 （1） 成员：lymphotactin-α和lymphotactin-β。 （2） 主要功能：趋化淋巴细胞。 4. CX3C亚族（δ亚族）  两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。 （1）成员：Fractalkine。 （2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。

  45. 趋化因子

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