Chimioterapia antimicrobian ă

1. Chimioterapia antimicrobiană

2. Bacterii gram pozitive aerobe • COCI • grămezi– Staphylococcus • În lanţuri • - streptococi • Diplo şilanţuri - • - S. pneumoniae Enterococcus sp. • BACILI • Bacillus sp. • Corynebacterium sp. • Listeria monocytogenes • Nocardia sp.

3. Bacterii gram negative aerobe • COCI • Moraxella catarrhalis • Neisseria gonorrhoeae • Neisseria meningitidis • Haemophilus influenzae • BACILI • Fam Enterobacteriaceae • Escherichia coli, Enterobacter sp. • Citrobacter, Klebsiella sp. • Proteus sp., Serratia • Salmonella, Shigella, Yersinia • Acinetobacter, • Helicobacter • Pseudomonas aeruginosa*

4. Germeni anaerobi • “Deasupra diafragmului • Peptococcus sp. • Peptostreptococcus sp. • Prevotella • Veillonella • Actinomyces • Sub diafragm Clostridium perfringens, tetani, Cl. difficile Bacteroides fragilis, disastonis, ovatus, thetaiotamicron Fusobacterium

5. Alte bacterii • Bacterii atipice • Legionella pneumophila • Mycoplasma pneumoniae sauhominis • Chlamydia pneumoniae, psittacisautrachomatis • Rickettsia • Spirochete • Treponema pallidum (syphilis) • Borrelia burgdorferi (Lyme)

6. Bacteriile dupa sediul infecţiei Piele şi ţesut subcutanat S. aureus Str.pyogenes S.epidermidis Pasteurella Cavitate bucala Peptococcus Peptosptreptococcus Actinomyces Sistem osteoarticular S.aureus S.epidermidis Streptococi N.gonorrhoeae Bacili gram negativi Tract respirator superior S.pneumoniae H.influenze Moraxella catharrhalis Str.pyogenes Tract urinar E.coli, Proteus Klebsiella Enterococcus S.saprophyticus Abdomen E.coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Bacteroides sp. Tract respirator inferior Infecţii comunitare S.pneumoniae H.influenzae K.pneumoniae Legionella pneumophyla Mycoplasma, Chlamydia Meningite Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Streptococ de grup B Escherichia coli Listeria Tract respirator inferior Infecţii nosocomiale K.pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Enterobacter sp. Serratia S.aureus

7. Chimioterapice antiinfecţioase • Definiţie: un grup de medicamente, cu toxicitate selectivă, capabile să distrugă şi să stânjenească multiplicarea unor anumite organisme patogene, implicate etiologic în variate infecţii. • ascomicete(Penicillium) • actinomycete (Streptomyces, b.gr.+) • genul Bacillus

8. Chimioterapice antimicrobiene • Antibacteriene • Antivirale • Antifungice • Antiprotozoare • Antihelmintice

9. 3 principii de bază ale chimioterapiei antiinfecţioase 1 Toxicitatea selectivă– exploatarea diferenţelor de structură şi metabolism a agenţilor patogenişi a celulei gazdă (a omorâ microorganismul şi nu gazda umană!) 2 Atingereaunei concentraţii inhibitorii la sediul infecţiei 3 Penetrarea şi ataşarea de ţintă, evitând inactivarea şi eliminarea

10. Spectrul de activitate • Spectrul natural - cuprinde toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic în momentul introducerii sale în terapie • Pentru medicul bacteriolog, cunoaşterea rezistenţei naturale la antibiotice are valoare practicã deosebitã deoarece pe baza acestei rezistenţe se preparã mediile selective cu antibiotice, foarte utile izolãrii în culturã purã a unor specii micobiene din produse intens contaminate.

11. Spectrul actual - cuprinde tulpinile microbiene sensibile la un anumit antibiotic, la un moment dat, într-o zonã limitatã şi depinde în mare mãsurã de antibioticele utilizate în zona respectivã. • este mai restrâns decât cel natural, deoarece în timpul scurs de la introducerea chimioterapicului în practicã are loc apariţia tulpinilor rezistente .

12. Lista neagră • Se elaborează prin monitorizarea strictă a sensibilităţii la chimioterapice antiinfecţiose a tuturor tulpinilor izolate intr-un spital într-un număr stabilit de ani (4-6). Antibioticele la care tulpinile arată un grad mare de rezistenţă se scot din uz pentru o perioadă lungă de timp, în care tulpinile îşi recâştigă sensibilitatea

13. Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:1. După origine • Antibiotice - produşi naturaliai fungilor, actinomycetelor şi al bacteriilorce omoară sau inhibăcreşterea microbilor, ex. peniciline, cephalosporine, tetracycline, etc • Compuşi sintetici, ex. trimethoprim,

14. Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene: 2. acţiunea bactericidăsau bacteriostatică • Bactericidă - omoarămicroorganismele • Bacteriostatică – opreşte multiplicarea bacteriilor – apărarea antiinfecţioasă este mai eficientă cu o populaţie statică (este mai puţin eficientă la gazde immunocompromise) • Unii agenţi, (ex.chloramphenicolul), pot fi bactericizi pentru unele specii (ex. H. influenzae), dar numai bacteriostatici pentru altele (ex. E. coli)

15. Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene: 3. După structura chimică

16. Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene: 4. După ţinta activităţii (selectivitatea) • Sinteza peretelui celular (PC lipseşte la celulele eucariote) • Sinteza proteică (ribozomi) • Sinteza acizilor nucleici • Interferarea funcţiilor membranei citoplasmatice

17. STRUCTURA CELULEI BACTERIENE Unitatea morfofuncţionalã a bacteriilor este celula procariotã , un complex autoorganizat de molecule organice care schimbã energie cu mediul înconjurã tor şi este capabil sã -şi regleze în mod autonom funcţiile vitale.

18. Structura celulei bacteriene

19. Structura peretelui celular la bacteriile gram pozitive

20. Structura peretelui celular la bacteriile gram negative

21. 1. Sinteza peretelui celular • Cycloserina • Glycopeptidele (vancomycina, teicoplanina) • Bacitracina • Beta-lactaminele (penicilline, cephalosporine, carbapeneme, monobactami)

22. Cycloserina, isoniazida, etionamida • Sunt chimioterapice utilizate în tratamentul TBC. • Cicloserina inhibă enzime care catalizează sinteza PC • Isoniazida şi etionamida interferează cu multiplicarea micobacteriilor la mai multe nivele. • Etionamida (Nizotin) are efect tuberculostatic - indicatii in tuberculoza rezistenta in formele acute si grave • reactii adverse: reactii alerice, hipoglicemie, cresterea transaminazelor serice, hepato si neurotoxice

23. Peptidoglicanul (murein) – ţinta inhibitorilorsintezei peretelui celular NAG N-acetilglucosamină NAM acid N-acetilmuramic Citoplasmă sinteza precursorilor Peretelui celular UDP NAG UDP NAM L- alanină D- a.glutamic L- lisină Cycloserina inhibită reacţiile implicate în incorporarea D-ala-D-ala în catena laterală peptidică a NAM D- ala D- ala UDP

24. Bacitracina • Antibiotic cu structură polipeptidică , care datorită toxicităţii ridicate se utilizează doar în aplicaţii locale în infecţii cutanate. • Este activă doar pe BGP prin multiple mecanisme • împiedică sinteza PC • inhibiţia enzimatică • alterarea MC

25. Inihibitori ai sintezei peretelui celular Membrana citoplasmatică Sinteza de noi subunităţi a peretelui celular ataşate de un carrier lipidic NAG NAM P P lipid C55 Bacitracina Previne defosforilarea carrierului fosfolipidic, ce previne regenerarea carrierului necesar continuării sintezei L- lisină Glycopeptidele Se leagă de resturile terminale de D-ala-D-ala: previn incorporarea subunităţilorîn procesul de elongare a peptidoglicanului UDP

26. Activitateaglicopeptidelor (agenţi activi pe peretele celular) asupra microorganismeloroblişnuite Gram (+) Gram (-) Stafilo coci + + Strepto coci + + Entero coci + + Pseudo monas R R Glicopeptide Vancomicină Teicoplanină E.coli R R • Molecule mari polare, se administrează în generaliv. • Sunt active pe MRSA (Staphylococcus aureus meticilino R) • Pe cale orală vancomocina este utilizată în tratmentul infecţiilor produse de C. difficile (bacil G (+) ana) • Vancomicinaeste nefrotoxică, teicoplanina mai puţin

27. Antibiotice beta-lactamice • Toate acţionează prin legarea de proteine denumite penicillin-binding proteins (PBP) • PBPsuntenzime implicate in sinteza compuşilor de perete ce solidarizează transversal lanţurile de peptidoglican • Bacteriile au PBP diferite • Spectrul de activitate depindede faptul dacă antibioticulse leagă de PBPs conţinute în microorganismul implicat • Peniciline • Cephalosporine • Carbapeneme • Monobactami • Cephamycine

28. Peniciline naturale:GP: Benzyl, Penicilina G potasică, sodică, Procain (Efitard), Benzantin peniciline(Moldamin, Retarpen)şiVO(Ospen) • GRAM POZITIVI • S.aureus (peni-S)!!! • Streptococcus pneumoniae!!! • Streptococcus pyogenes • Streptococi viridans • Enterococi • Bacili Gram pozitivi (Bacillus) • GRAM NEGATIVI • Neisseria meningitidis • Neisseria gonorrhoeae!!! • GERMENI ANAEROBI (deasupra diafragmului) • Clostridium • Bacteroides • Actinomyces • ALTII • -Treponema pallidum • -Borrelia burgdorferi

29. Peniciline rezistente la penicilinazăNafcilina, oxacilinaP,O, meticilina, cloxacilinaO, dicloxacilinaO • Coci Gram-positivi • S. aureus (MSSA) • Streptococcus pneumoniae • Streptococcus pyogenes • streptococci viridans ***Nafcilina-în infecţii SNC!!(de elecţie în meningite cu MSSA)şi la cei cu funcţie renală afectată ***Penicilinele orale indicate în infecţii uşoare de ţesuturi moi/alternativ cefalosporinele I.

30. AminopenicilineampicilinăIV,IM,O: Ampicilină, Pamecil, Standacillin, Ampidar, amoxicilinăO: Amoxicilina, Dispamox, Duomox, Moxilen, • Gram-positiviGram-negativi!!! • S.aureus Proteus mirabilis • StreptococcusagalactiaeSalmonella, Shigella • Streptococci viridans E. coli • Enterococcus sp. L- H. influenzae • Listeria monocytogenes ***Ampicilina: pneumonii comunitare, inf. enterococice, deseori în asociere cu aminoglicozidele ***Amoxicilina: otita medie, sinizite,exacerbări ale bronşitelor cronice, ITU

31. Peniciline cu spectru larg: Carboxypeniciline:carbenicillinăIV,O, ticarcillină • Gram-negative • Proteus mirabilis • Salmonella, Shigella • E. coli • L- H. influenzae • Enterobacter sp. • Pseudomonas aeruginosa (AB de elecţie) • +/-Anaerobi (ca AB de a 2-a intenţieîn infecţii abdominale)

32. Peniciline cu spectru larg: Ureidopeniciline: piperacillină, mezlocillină Gram-positiveGram-negative strep. viridans Proteus mirabilis Salmonella, Shigella Enterococcus E. coli L- H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Klebsiella sp. Anaerobi ***Piperacilina– preferată în locul ticarcilinei (activitate anti-Pseudomonas).

33. NAG NAM NAG NAM Beta-lactaminele Leagă şi inhibă enzimele care catalizează această legătură Inhibitori ai sintezei peretelui celular Perete celularAtaşarea de noi subunităţi pentru elongarea peptidoglicanului L- lisina D- ala UDP

34. Peniciline Cephalosporine Carbapeneme Monobactami Cephamycine Toate acţionează prin legarea de proteine denumite penicillin-binding proteins (PBP) PBP sunt enzime implicate in sinteza compuşilor de perete ce solidarizează transversal lanţurile de peptidoglican Bacteriile au PBP diferite Spectrul de activitate depindede faptul dacă antibioticulse leagă de PBPs conţinute în microorganismul implicat Antibiotice beta-lactamice

35. R CO NH S N O COOH R S N O COOH Inelul beta-lactamic R S N O R COOH Penicilinele,ex, penicilina, cloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina Cephalosporine,ex, cephalexin, cefaclor, cefadrxil, cefuroxim, cefamandole, cefotaxim, ceftazidim, cetriaxonă

36. Inelul beta-lactamic R Monobactamiex. aztreonam N OSO3 O OCH3 R R C S R N N O O COOH R COOH Carbapenemeex. imipenem Cephamicineex. cefoxitin

37. Spectrul de activitate al ß-lactaminelor Gram (+) Gram (-) Stafilo coci + + + + Strepto coci + + + + Entero coci R R + + Pseudo monas R R R + Penicilins Benzylpenicilina Flucloxacilina Amoxicilina Piperacilina E.coli R R + + Cephalosporine Cephalexin Cefuroxim Ceftriaxon Ceftazidim + + R R + + + + R R R R Urină + + + R R R + Carbapeneme Imipenem + + + + +

38. Inhibitori ai beta-lactamazelor • Cresc activitatea antibacteriană a penicilinelor, doar atunci când rezistenţa bacteriană este rezultat al producerii de beta-lactamaze. • Sunt activi pe tupini secretoare de beta-lactamaze: • S.aureus • Streptococcus spp.(Unasyn) • H.influenzae • Bacteroides spp. • E.coli, alte enterobacterii • Pseudomonas aeruginosa (Timentin, Tazocin) ***Excepţii: tulpini de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas secretoare de beta-lactamaze.

39. Inhibitori ai beta-lactamazelor • Acidulclavulanic : - utilizat cu amoxicilinăO,P (Augmentin, Amoksiklav) - utilizat cu ticarcilinăIV (Timentin) • Sulbactam: - utilizat cu ampicilinăP,O(Unasyn) • Tazobactam - utilizat cu piperacilinăP(Tazocin, Zosyn) ***Indicaţii: sinuzite, otite medii, ITU, inf. pulmonare, inf.polimicrobiene

40. Cefalosporine

41. Cefalosporine

42. CEFTOBIPROLUL • o nouă cefalosporină cu spectru larg, cu activitate puternică bactericidă împotriva: • MRSA, SCN • Str.pneumoniae Penicilino-Rezistent • Pseudomonas aeruginosa. • se leagă puternic de PBP al majorităţii germenilor gram + /- şi rezistă la multiple β-lactamaze; • Calea de administrare: iv (ar putea fi disponibil şi sub formă orală) • Mai multe trialuri clinice - utilitatea în infecţii tegumentare şi de tesuturi moi, precum şi în cazul pneumoniilor nosocomiale • Există şi alte cefalosporine noi care, fie nu sunt într-o fază atât de avansată din punct de vedere al testării, fie nu par atât de eficiente ca Ceftobiprolul.

43. Carbapeneme:Imipenem P[Tienam, Primaxim]Meropenem IV[Meronem, Merrem] • Administrare parenterală, indicaţii inclusiv în inf. oculare, pancreatite, IN severe, pacienţi granulocitopenici • Cel mai larg spectru de acţiuneindicat in infecţii mixte produse de CGP, BGN, BGN non-fermentaivi: • Streptococcus spp.,inclusiv Str. Pneumoniae –intermediar rezistent la penicilină • S.aureus (MSSA) • Neisseria spp. • H.influenzae • Enterobacterii • Pseudomonas aeruginosa, S.maltophilia, Acinetobacter spp. • Legionella pneumophilia

44. DORIPENEMUL • face parte din clasa Carbapenemelor - spectru foarte larg de acţiune împotriva multor bacterii aerobe şi anaerobe, Gram +/ - • cu multiple indicaţii potenţiale • pneumonii nosocomiale şi postventilaţie asistată, • infecţii complicate de tract urinar, pielonefrite, • infecţii extinse intraabdominale. • Comparându-se eficienţa Doripenem-ului versus Imipenem pe tulpinile de Enterobacteriaceae multirezistente, se observă că ambele preparate sunt inactive pe tulpinile de Proteus mirabilis producătoare de carbapenemază, în schimb • Doripenemul este eficient împotriva tulpinilor producătoare de BLSE sau a altor germeni rezistenţi.

45. Monobactami -Aztreonam(Azactam) • BGN aerobi: • Enterobacterii: E.coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella, Shigella • Pseudomonas aeruginosa(cca 12% din tulpini-rezistente) • H. influenzae, (producător sau nu de beta-lactamază), • Neisseria spp. • M. catarrhalis • Slabă acţiune asupra CGP şi anaerobi *** Indicaţii: ITU, inf.intraabdominale, bacteriemii, pneumonii, inf.ale ţesuturilor moi, osoase, articulare cu BGN

46. Utilizarea beta-lactaminelor Principalele indicaţii clinice Route Peniciline Benzylpenicilina Fluclox/Cloxacilina Amp/Amoxicilina Azlo/Piperacilina IV IM IV IM O IV IM O IV Faringitie, Pneumonii, Men, Endocardite I.cut., I.sc., artic., osoase [G (-)] ITU, Febre enterice, I.os.,Men., ITRs P. aeruginosa & alţi bacili G (-) Cephalosporine Cephalexin Cefuroxim Ceftriaxonă Ceftazidim Cefotaxim ITU ITU, ITRi Meningite, Articulaţii, Oase P. aeruginosa & alţi bacili G (-) Men, ITRs, ITU, peritonită O IV IM IV IM IV IM IV IM Carbapeneme Imipenem IV P. aeruginosa & şialţi bacili G (-)

47. Toxicitatea beta-lactaminelor • în general netoxice, dar în doze ce depăşesc zeci de milioane de unităţi:r. gastrointestinale, febră, diaree, vasculită, depresie medulară, candidoză, colită pseudomembranoasă (cefalosporinele), neurotoxicitate • Alergizante, mai ales penicilinele. • Alergia la penicilina G =presupusă alergie la toate penicilinele derivate(cefalosporine, aztreonam, imipenem) şi impune întreruperea imediată a administrării acestuia şi înlocuirea cu alt AB alternativ • 0.7% - 10% din alergiile la antibiotice • La 1-10% din pacienţi • Şoc anafilactic 0.004% - 0.04% • Moarte: 0.001% (1/100000)

48. Efecte secundare ale beta-lactaminelor Rash cutanat

49. Rezistenţa bacteriilor la beta-lactamine • secreţia de beta-lactamaze: • Penicilinaza: fenotip Peni-R, PAZA • Cefalosporinaze: fenotip CAZA • BLSE - codificate plasmidic, dar şi cromozomial • Modificarea ţintei: • PBP (proteinelor de legare a P) MRSA, Pneumococ rezistent la Penicilină

50. Creşterea rezistenţei la beta-lactamine • Infecţii nosocomiale: • SCN-infecţii de cateter(60-90% rezistente la meticilină) • MRSA (5-40%din totalul infecţiilor nosocomiale din spital) • MDR Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter spp.în secţii de ATI • Klebsiella pneumoniae -BLSE, selectate în urma tratamentului cu cefalosporine cu spectru larg, sensibile la imipenem • BGN rezistenţi la carbapeneme • Infecţii comunitare: • Str. pneumoniae rezistent la penicilină • H.influenzae şi Branhamella catharalis -rezistente la Ampicilină • MRSA comunitar