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第四节 微囊与微球

第四节 微囊与微球. Microcapsules and microspheres. 药剂教研室 张娜. 本节学习要求：. 1. 微囊、微囊化的概念 2．药物微囊化后的特点 3．单凝聚法和复凝聚法制备微囊的原理 4．液中干燥法制备微囊机理 5．微囊中药物的释放机理. 2. Main contents. 1. Introduction 2. Wall materials and substances 3. Preparation methods (1) single coacervation method

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第四节 微囊与微球

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Presentation Transcript

  1. 第四节 微囊与微球 Microcapsules and microspheres 药剂教研室 张娜

  2. 本节学习要求： 1. 微囊、微囊化的概念 2．药物微囊化后的特点 3．单凝聚法和复凝聚法制备微囊的原理 4．液中干燥法制备微囊机理 5．微囊中药物的释放机理 2

  3. Main contents • 1. Introduction • 2. Wall materials and substances • 3. Preparation methods • (1) single coacervation method • (2) double coacervation method • (3) multiple emulsion method • 4. Characters

  4. Introduction • 1. 微囊（microcapsules） • 天然的或合成的高分子材料(囊材, wall materials)， • 将固体或液体药物（囊心物,substance） • 包囊而成的直径为1~500um（通常为~250um）的封闭微小胶囊。 • 2. 微囊化（microencapsulation）

  5. Microparticles Microcapsules Microsphere

  6. microencapsulation • Microencapsulation 是50年代发展起来的一种新技术，60年代开始在药剂学方面应用 • Microparticles can be used as tablets, capsules and injections

  7. Microencapsulation 特 性 1.延长药物作用时间 2.提高药物稳定性,防止药物氧化、挥发 4.防止药物在胃内失活或对胃的刺激性 3.掩盖不良臭味（鱼肝油） 7.改进某些药物的物理特性，液体药物固体化 6.使缓释、控释、靶向 5.减少复方配伍禁忌

  8. Wall materials and substances (1)Wall materials 囊材: 用于包囊所需的材料 (2) Substances 囊心物： 主药，附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂)

  9. Wall materials的一般要求 • 性质稳定，有适宜的释药速度。 • 无毒无刺激，能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定。 • 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。

  10. 1 天然高分子 • 天然高分子材料是最常用的囊材与载体材料，因其稳定、无毒、成膜性或成球性较好。 •  (1)明胶 gelatin  (Mav 1500~2500 ) • (2)阿拉伯胶  

  11. (3) 壳聚糖 (Chitosan) • 甲壳素脱乙酰化的产物，具有类似粘多糖的结构 甲壳素(Chitin)是一种线性氨基多糖，广泛存在于节足动物类的翅膀和外壳及真菌和藻类的细胞壁中。 • 水不溶性， 溶于稀酸 • 荷阳离子

  12. (4)海藻酸盐 • 多糖化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。 • 海藻酸钠可溶于不同温度的水中海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。 • 可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。

  13. 海藻酸盐结构

  14. 海藻酸钙凝胶蛋格结构的形成

  15. 因为只有GG单元与Ca 2+作用，所以海藻酸盐原料中的M/G含量直接影响着产品的性质。 释放越缓慢 G含量越高 交联程度就越大

  16. 海藻酸钙微球的制备方法

  17. 药物的装载途径 (1)成球后在药液中溶胀 (2)与海藻酸钠溶液混合，在成囊时包入。

  18. 海藻酸钙－壳聚糖微球的制备方法 • 将海藻酸钠溶液滴入CaCl2/壳聚糖混合液中 • 海藻酸盐为多聚阴离子，同为多糖类的chitosan是一种阳离子聚合物。 • 二者通过静电力的结合可谓天作之和

  19. 海藻酸钙－壳聚糖微球

  20. (5)蛋白类 人血清白蛋白 小牛血清白蛋白 • 常采用加热固化 法。

  21. (6)淀粉 羟乙基淀粉 羟甲基淀粉 • 普通淀粉的性能不能满足控释的要求 • 用作囊材或载体材料的为淀粉的衍生物

  22. 2 半合成高分子材料 • 阴离子型的高分子电解质 • 遇水溶胀，体积可增大10倍 • 常与明胶配合作复合囊材 • 也单独作囊材。 CMC-Na CAP EC HPMC 在强酸中不溶解 可溶于pH>6的水溶液 最常用肠溶衣材料 不溶于水 缓释阻滞材料 溶于水 薄膜衣材料

  23. 合成高分子材料 PVP PVA • 生物不可降解材料 • 生物可降解材料 PLA PLGA

  24. The microencapsulation methods • (1) single coacervation method • (2) double coacervation method • (3) multiple emulsion method

  25. single coacervation method • 以一种高分子化学物为囊材 • 加入的凝聚剂使囊材凝聚析出 • 形成含药微囊 gelatin 强亲水性非电解质 乙醇、丙酮 强亲水性电解质 NaSO4

  26. 凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水 • 这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。

  27. 最后利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。最后利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。 • CAP 强酸性介质 固化 • Gelatin + 甲醛/戊二醛 交联固化

  28. 取600g/L硫酸钠溶液，在不断搅拌下滴入药物中，在显微镜下观察成囊，根据消耗的硫酸钠的体积数，计算体系中硫酸钠的浓度取600g/L硫酸钠溶液，在不断搅拌下滴入药物中，在显微镜下观察成囊，根据消耗的硫酸钠的体积数，计算体系中硫酸钠的浓度 • 硫酸钠稀释液的浓度，应比成囊体积中硫酸钠的浓度增加15g/L，用量为成囊体系的3倍以上，液温15℃ 固体或液体药物 混浊液（或乳浊液） 3%~5%明胶溶液 50 ℃ 10%醋酸溶液调至ph3.5~3.8加稀释液 凝聚囊 滴加60%硫酸钠溶液 37%甲醛溶液 沉降囊（用20%NaOH调至ph8~9 ） 固化囊 （15℃以下） 水洗至无甲醛 微囊 制剂

  29. Gelatin microcapsules

  30. 成囊条件 • ① 凝聚系统的组成：水、明胶、NaSO4 药物吸附明胶的量 • ② 明胶溶液的浓度与温度 影响胶凝的主要因素就是胶液的浓度、温度及电解质 温度越低 越易胶凝 浓度越高 越易胶凝

  31. 电解质对胶凝的影响 • 阴离子的影响较阳离子明显 • SO42- ＞ Cl- NaSO4 NH4SO4

  32. 成囊条件 • ③ 药物及凝聚相的性质： • 要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。

  33. 成囊条件 • ④ 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力： • 为了得到良好的球形微囊，凝聚囊应有一定的流动性。

  34. 2、复凝聚法 明胶和 阿拉伯胶 • 复凝聚法是利用两种聚合物在不同PH时， 生成相反的电荷，引起聚合物凝聚的方法 阿拉伯胶 带负电荷 调节PH4.5以下 明胶带正电荷

  35. Vit A microcapsulation 维生素A油 5%阿拉伯胶 40~50℃ 乳化1~2 min 初乳 (O/W型) 5%明胶 搅拌 乳状液

  36. 45~50℃ 5%醋酸溶液(5ml) 使PH4.1 乳状液 凝聚囊 30~40℃ D.W. 750 ml（防止粘连） 沉降囊

  37. 5~10℃ 37%甲醛溶液,7ml 20%NaOH溶液 调PH8左右 水洗至中性 无甲醛味 固化囊 微囊 制剂

  38. 除 gelatin 与阿拉伯胶可采用复凝聚法外， • Chitosan 亦可与NaOH 复凝聚成囊

  39. Preparation Process of GD-nanoCP by Emulsion Coalescence Technique

  40. 3、溶剂－非溶剂法 二甲苯和乙醇 • 在某种聚合物的溶液中 正己烷 EC • 加入一种对该聚合物不溶的液体(非溶剂） • 引起相分离而将囊心物包成微囊的方法 VitC 囊心物对溶剂、非溶剂均不溶解 也不反应

  41. process

  42. 常用囊材的溶剂与非溶剂

  43. 4、液中干燥法 • 从乳状液中出去分散相挥发性溶剂以制备微囊（微球）的方法称为液中干燥法 • 又称为乳化—溶媒挥发法。 • 常用于PLA、PLGA等微球的制备。

  44. 4、液中干燥法 • 将微囊（球）材料溶于可挥发且在水中可适当溶解的有机溶剂中 • 药物溶解或者分散在材料溶液中 • 加入连续相（水）及乳化剂溶液 • 制成乳浊液 • 挥发除去材料溶剂，分离得微球

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