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免疫调节与免疫干预

免疫调节与免疫干预. 抗体浓度对抗体产生的调节 家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升高 , 并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制. Immune regulation. The ability of the immune system to sense and regulate its own responses. 免疫系统的 反馈调节和内环境稳定 大量入侵并能迅速增殖的病原体激发机

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免疫调节与免疫干预

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Presentation Transcript

  1. 免疫调节与免疫干预

  2. 抗体浓度对抗体产生的调节 家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升高, 并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制

  3. Immune regulation The ability of the immune system to sense and regulate its own responses

  4. 免疫系统的 反馈调节和内环境稳定 大量入侵并能迅速增殖的病原体激发机 体产生强有力的特异性免疫应答。这一应答 往往导致机体自稳状态的偏移，因而病原体 被清除之后，免疫系统凭借其感知能力，通 过反馈调节，恢复内环境稳定。

  5. 免疫调节是一个由多因子参与的复杂的生物学现象。任何一个调节环节的失误，可引起全身或局部免疫应答的异常，偏离自稳状态，导致自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等疾病的发生。免疫调节是一个由多因子参与的复杂的生物学现象。任何一个调节环节的失误，可引起全身或局部免疫应答的异常，偏离自稳状态，导致自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等疾病的发生。 免疫干预是人为地修正或改变正常或异常的免疫应答格局，也包括改变和修正免疫调节的进程，用于疾病防治。

  6. microbe severe inflammation reaction in lung SARS patient healthy subject

  7. 一、固有免疫应答的调节 1、TLR信号转导的反馈调节 2、细胞因子活性的调节 3、补体效应的调节 4、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节 二、抑制性受体介导的免疫调节 三、调节性T细胞 四、抗独特型网络的调节 五、效应功能的负向调节 六、最适免疫应答格局的群体调节

  8. 一、固有免疫应答的调节 1、TLR信号转导的反馈调节 2、细胞因子活性的调节 3、补体效应的调节 4、免疫-内分泌-神经系统的 相互作用和调节

  9. 效应期 特点：维持适当的反应强度 耐受期 特点：无反应性 PI-3K 抑制信号* 细 胞 应 答 强 度 抑制信号 IRAK-M, SOCS-1 刺激信号 NF-B, MAPK 早期 后期 炎症反应时间 固有免疫应答中的双时相负调节 抑制信号：PKB及凋亡信号调节激酶1（ASK1）。 IRAK-M：IL-1受体相关激酶M；SOCS-1: I 型细胞因子信号转导抑制因子

  10. SIGIRR ST2 TLR4 CD14 MD2 Rac1 TIRAP PI 3K 受体 衔接蛋白 信号分子 激酶 转录因子 抑制因子 基因转录 激活 抑制 MyD88 PIP2 PIP3 IRAK1 SOCS1 MyD88s IRAK4 IRAK-M TRAF6 MAPK PKB ASK1 NF-B 炎症细胞因子基因转录 固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节 ASK1: 凋亡信号调节激酶1;IRAK: IL-1受体相关激酶; MAPK: 丝裂原激活蛋白激酶; MyD88: 髓样分化因子 88; NF-B: 核因子B; PI 3K: 磷酸肌醇 3激酶; PIP2：2磷酸磷脂酰肌醇； PIP3: 3磷酸磷脂酰肌醇；PKB: 蛋白激酶 B; Rac: 小G蛋白; SIGIRR: 单一Ig IL-1R相关分子; TIRAP: TIR (Toll/IL-1受体) 相关蛋白; TRAF6: TNF 受体相关因子6。

  11. Ck Ck-R Jak PTP Jak SOCS 泛素 Ub 蛋白 酶体 Stat Y Yp Stat 细胞 核 PTP PIAS 细胞因子Jak-STAT 信号途径的反馈调节 四种反馈调节分别由细胞因子信号转导抑制蛋白（SOCS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)、 对已激活Stat的蛋白抑制分子（PIAS）和泛素-蛋白酶体降解所承担。

  12. 细胞因子受体 B A 细胞因子 细胞因子受体 细胞 因子 Jak Jak Stat Jak 磷酸 化 Y Yp pY Stat 其它 信号途径 Stat Stat 胞核 胞核 基因转录 DNA 生物学 效应 基因X,Y,Z SOCS 基因 C SOCS1 Jak D SOCS家族部分成员 CIS N端区 SH2结构域 SOCS盒 SOCS3 CIS SOCS1 SOCS2 SOCS3 Stat 胞核 蛋白质 泛素化降解 SOCS 蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导

  13. 受SOCS调控的主要因子 细胞因子 克隆刺激因子 激素和生长因子 PAMP CIS IL-2,3 EPO GH, 催乳素 SOCS-1 IL-2,-4,-6,-7,-12,-15 EPO,TPO,TDLP GH,催乳素,胰岛素, LPS,CpG IFN-/,-,LIF,TNF- leptin SOCS-2 IL-6 GH,IGF-1 SOCS-3 IL-2,-4,-6,-9,-11, EPO GH,催乳素,胰岛素, IFN- /,-,LIF leptin SOCS-5 IL-4, -6 CIS: 细胞因子诱导的SH2结构域携带蛋白；EPO: 红细胞生成素；GH: 生长激素；IGF-1：胰岛素样生长 因子；LIF: 白血病抑制因子；TPO: 血小板生成素；TSLP: 胸腺基质淋巴细胞生成素。

  14. 表12-2一些主要的补体调节因子 调节因子 分布 靶分子 作用机制 1 CI抑制物(C1INH) 血浆蛋白 C1r, CIs 与靶目标结合使其与C1q解离 C4结合蛋白(C4BP) 血浆蛋白 C4b 取代C2b与C4b结合协助I因子裂介C4b I 因子 血浆蛋白 C4b,C3b 丝氨酸蛋白酶，裂介C3b和C4b H因子 血浆蛋白 C3b 取代Bb与C3b结合促进I因子对C4b降解 1型补体受体 (CR1) Bl,FDC C4b, C3b 协助I因子,使靶分子降解 膜辅蛋白 (MCP) Wc,Ep,En C3b,C4b 促进I因子对C3b和C4b的降解 衰变加速因子(DAF) Bl,Ep,En C4b2b 取代C2b与C4b结合，取代Bb与C3b结合 膜裂介抑制物 (MIRL) 广泛 攻膜复合物 与C9结合,干扰复合物形成 Bl: 血细胞； Wc: 白细胞；Ep: 上皮细胞；En: 内皮细胞；

  15. C4b IL-8, IL-1 C4b2b3b C4b2b C5b6789 人 补体 C2 TF, E-选择素 XNA MAC 猪DAF HAR抗原 血小板 中性粒细胞 种间补体调节蛋白DAF失效引发猪-人异种器官移植超急性排斥

  16. 抗体、细胞因子与神经内分泌系统

  17. 免疫调节与免疫干预

  18. 二、抑制性受体介导的免疫调节 1、免疫细胞激活信号转导的抑制 性分子和受体 2、各种免疫细胞的抑制性受体及 其反馈调节

  19. 激活性 受体 抑制性 受体 Src PTK ITAM ITIM 磷酸化 PTK Zap-70, Syk SHP-1, SHP-2 PTP 激活 抑制 磷酸化 脱磷酸化 基因转录 免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点

  20. 免疫细胞 激活性受体（ITAM+） 抑制性受体（ITIM+） T细胞 TCR-CD3 CTLA-4, PDL-1, BTLA B细胞 BCR-Ig/Ig FcRII-B, CD22 NK细胞 KIR-S + DAP12 CD94/NKG2C + DAP12 NKG2D + DAP10 NCR + /FcR1 CD16 + /FcR1 KIR-L CD94/NKG2A ILT-2 肥大细胞 FcRI FcRII-B CD94/NKG2A T细胞 V9V2 TCR 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体

  21. Costimulation molecules and their receptors in T cell activation and the related immune responses ligand receptor ITAM/ITIM Ig-SFB7-1 CD28 ITAM B7-2 CTLA-4 ITIM B7-H1 PD-1 ITIM B7-DC ? B7-H2 ICOS B7-H3 ? HVEM BTLA ITIM 1 Adh mol CD2LFA-3 LFA-1 ICAM-1 TNF CD40L CD40 OX40LOX40 4-1BBL 4-1BB APC T T APC

  22. Ag TCR B7 CD28 B7 CTLA-4 ITIM ITAM 24h T细胞 抑制信号 激活信号 CTLA-4对T细胞激活的反馈调节

  23. T细胞 激活抑制 CD28 CTLA4 CTLA4-Ig 抗CD28 抗CTLA4 (Fab`)2 B7 抗原递呈细胞 通过两种结构相似但功能相反的协同信号受体 CD28 和 CTLA4 调节 T 细胞的激活

  24. 用特异性单抗 Fab 段封闭抑制性受体 CTLA-4 增强机体抗肿瘤免疫力

  25. 抗BCR抗体 BCR (mIgM) Ag-Ab复合物 FcRII-B FcRII-B ITIM ITIM 干扰 B 细胞激活的信号转导 抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节

  26. 抗BCR抗体(Ab2) BCR (mIgM) FcRII-B ITIM B 细胞激活信号转导受阻 抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节

  27. 抗体浓度对抗体产生的调节 家兔经抗原免疫后产生特异性抗体，用血清交换人为降低抗体浓度后，可引起抗体产生量的反馈性升高，并在到达一定强度后逐渐下降。说明机体可感知自身抗体浓度的变化，并自行启动调节机制

  28. Ag (KLH) 2周后测抗KLH抗体 H-2 FcRII-B H-2 FcRII-B MRL AKR NZB BALB/c DBA/2 BXSB C57BL/6 C57BL/10 k S k R d S d R d R b S b R b R 抗KLH抗体含量 小鼠品系产生抗KLH抗体的能力受抑制性受体 FcRII-B不同等位基因的调控

  29. 人NK细胞的抑制性受体和激活性受体 KIR:杀伤细胞免疫球蛋白样受体；ILT:杀伤细胞免疫球蛋白样转录体受体；NCR:自然细胞毒受体； UL18: 人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLA I类分子同源物）； ULBP:人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白

  30. activation receptor allo- cell normal cell NK NK + + – no kill kill inhibitory receptor virus- Infected cell tumor cell NK NK + + kill kill NK’s cytotoxic activity depends on activation of the signaling initiated by the ligation of inhibitory receptor with its ligand

  31. 免疫调节与免疫干预

  32. 三、调节性T细胞 1、自然调节 T 细胞 2、适应性调节 T 细胞 3、其它调节性 T 细胞

  33. 一、常见的两类调节性 T 细胞 特点 自然调节T细胞适应性调节T细胞 诱导部位 胸腺 外周 对CD28-B7的依赖性 ＋ － CD25表达 ＋＋＋ － ～ ＋ 转录因子Foxp3 ＋＋＋－ 抗原特异性 自身抗原(胸腺中) 组织特异性抗原和外来抗原 发挥效应作用的机制 细胞接触，不依赖细胞因子, 细胞接触，依赖于细胞因子, 功能 抑制自身反应性T细胞介导 抑制自身损伤性炎症反应、阻 的局部应答 遏病原体和移植物引起的病理 性应答 举例 CD4＋CD25＋T, NK T,  T Th1*, Th2*, Tr1, Th3, CD8＋T * Th1和Th2细胞的抑制作用，各自针对另一种细胞介导的应答和相关疾病。

  34. 两类调节性T细胞 自然调节T细胞（nTreg）直接来自胸腺，也可经TGF-诱导产生，通过细胞-细胞间接触行使抑制 功能。适应性调节T细胞（aTreg）或诱导性调节T细胞（iTreg）在外周由初始T细胞经多种因素 诱导产生，主要包括Tr1和Th3，分别藉助分泌IL-10和TGF-发挥抑制作用。

  35. 3～5天 新生小鼠 CD25- CD25+ T细胞 T细胞 3H-TdR 测定T 细胞增殖强度(cpm×103) 0 20 40 60 CD4＋CD25＋ T 细胞 切除胸腺 切除胸腺 • 1 - • - 1 • 1 1 • 0.5 • 1 0.25 • 1 0.1 组 织 损 伤 无 损 伤 自身反应性T细胞 CD4＋CD25＋ nTreg 通过抑制 CD4+CD25- 自身反应性T 细胞 对抗自身免疫病 的发生

  36. 突眼性 甲状腺肿 重症肌无力 Reiter’s 综合征 风湿热 硬皮病 胰岛素依赖 性糖尿病 多发性硬化 系统性 红斑狼疮 类风湿性 关节炎

  37. CD4+CD25+ control MS CD4+CD25– control MS Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis Viglietta Y, et al: J Exp Med 2004,199:971-9.

  38. 适应性调节 T 细胞 在抗原诱导下激活和分化并发挥负向调 节功能，特点是依赖细胞因子的参与。 －Th1/Th2各自分泌的IFN-和IL-4功能拮抗，相互成为调节 性(抑制性) T细胞。激发Th1而抑制Th2用于防治哮喘和 变态反应性疾病的可行性和应用前景已受到广泛关注。 － Th3 主要分泌TGF-，在哮喘和变态反应性疾病中发挥 重要的调节作用。 － Tr1主要分泌IL-10和TGF-，已成为哮喘和变态反应 性疾病发病机制和防治研究的新热点。

  39. 发挥调节作用的Th1和Th2亚群在功能上的相互拮抗发挥调节作用的Th1和Th2亚群在功能上的相互拮抗 Th1和Th2亚群各自藉助分泌的细胞因子和激活的亚群专一性转录因子以调节性T细胞的形式抑制另一亚群的分化

  40. LPS激活B细胞中 IL-4 和 IFN- 对抗体类别转换的拮抗作用 加入培养液中 培养液中免疫球蛋白的含量 的细胞因子IgE IgG2a / — ± IL-4＋＋＋ ± IFN-  ± ＋＋＋ IL-4＋ IFN-＋＋

  41. g IFN - IFGR Jak1 Jak2 inactive Stat1 active Stat1 P P P : P P IRF2 GAS IRF1 IRF1 promoter -g GAS :IFN activating sequence IRF2 promoter IRF : IFN IRF2 regulating factor IRF1 CIITA IL-4 promoter

  42. IFN-逆转Th2极化格局通过激活Th1诱导抗胞内菌免疫IFN-逆转Th2极化格局通过激活Th1诱导抗胞内菌免疫

  43. 结肠炎发病率（%） 02040 6080100 CD4+CD45RB high low 小鼠 mAb/IL ＋ － Scid － ＋ ＋ Scid － ＋ － Scid 抗IFN- ＋ － Scid IL-10 ＋ － Scid IL-4 ＋ ＋ IL-10 -/- － CD4+CD45RBlow Tr1 细胞在自身免疫性结肠炎发病中的作用

  44. 阳性细胞百分率（％） 0 5 10 15 20 0 10 20 30 40 二、调节性T亚群、协同刺激信号和免疫抑制 T细胞亚群 Th1 Th2 CD4+IL-10+ CD4+IL-4+ CD4+IL-2+ 类凤 关 (n =25) 骨关节炎 (n =18) 关节外伤 (n =10) 外周血 滑膜液 类凤关患者中Th1亚群的激活和 Tr1 数量减少的关系 Yudoh K, et al: Arthritis Rheum 2000, 43:67

  45. 嗜酸粒细胞 IgE 参与细胞成活 产生细胞因子 FcRI 肥大 细胞 B 细胞 IgE IgG4 IL-10 产生细胞因子 IgE 诱导性激活 通过增加IgG4 减少IgE 的产生 树突状细胞 调节T细胞(Tr1) 产生促炎症细胞因子 细胞成熟 表达II 类分子和协同刺激分子 行使APC功能和产生细胞因子 产生细胞因子IL-10 IL-10对超敏反应的调节功能

  46. Th1 Th3 Tr1 NK T TGF- IL-10 IL-4 IFN- 变态反应性 疾病 Th2 各种调节性T 细胞通过关键性细胞因子调控 Th2 细胞 及其启动的效应机制

  47. 四、抗独特型网络的调节 1、抗独特型抗体和独特型网络 2、以抗独特型为核心的两种主 要调控格局

  48. 独特型网络及其调节作用 独特型是抗体分子作为抗原时能显示 该抗原分子特点的表位结构 抗体分子 (作为抗原时) 的： 同种 型isotype 同种异型allotype 独 特 型idiotype

  49. Allotype difference Idiotype difference Isotype difference 免疫球蛋白的同种型 (isotype)、同种异型 (allotype) 和独特型 (idiotype)

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