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世界最佳新药注册程序 欧洲法规 与中国相关法规的比较

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世界最佳新药注册程序 欧洲法规 与中国相关法规的比较. - 中国首个自主知识产权一类新药- 国际开发的具体实践. 德彪药物公司. DebiopharmS.A. Lausanne Switzerland & Galenic Unit Gland. Drug development. Evaluation Licensing-In Registration Licensing-out. 主攻新药开发及在世界范围的注册: 德彪药物公司创立于 1979年,总部设址瑞士洛桑。专门进行新药的寻找、开发、转让及后续产品的系列化研究。. · 专利的管理:

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世界最佳新药注册程序欧洲法规与中国相关法规的比较世界最佳新药注册程序欧洲法规与中国相关法规的比较

-中国首个自主知识产权一类新药-

国际开发的具体实践

slide2

德彪药物公司

DebiopharmS.A.Lausanne Switzerland & Galenic Unit Gland

Drug development

Evaluation

Licensing-In

Registration

Licensing-out

主攻新药开发及在世界范围的注册:

德彪药物公司创立于 1979年,总部设址瑞士洛桑。专门进行新药的寻找、开发、转让及后续产品的系列化研究。

·专利的管理:

专利是新药国际开发的前提保障。经验丰富、实力雄厚的专利部对合同项目进行全面的资金维护、条款修改、行政运作,以期得到最佳保护。

·项目寻求方向:

德彪药物公司寻求与科研工作者、科研机构、医药生物技术公司的广泛合作,受让某一项目的专利权,研制开发成产品后再转让给其它公司进行商业推广。

德彪药物公司主要从事抗癌、免疫、内分泌、中枢神经系统及其它严重慢性疾病领域的新药开发。

·项目管理

当合作课题立项后,即成立由各方面专业人士组成的工作小组,全面开展工作,用最快的速度获得北美、欧洲、日本等主要市场的上市许可。

·与发明者共享利益

德彪药物公司不直接从事市场销售,因此可以便捷快速地获得上市许可并占领主要国家的市场,为项目成功提供最直接有力保障。上市产品所获得的利益将由德彪药物公司与发明者共享。

·目前主要合作伙伴

Dyax Corp., 辉凌制药有限公司(Ferring Pharmaceuticals),博福-益普生 (Ipsen-Beaufour),Dr Reddy’s Laboratories Ltd, 赛诺菲-圣德拉堡 (Sanofi- Synthélabo),上海药物研究所(SIMM),Tulane 大学,Yakult Honsha Co., Ltd.

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德 彪 为 什 么 来到中国 ?

德彪

  • 中国具有几千年应用天然药物的历史。实现中西药学的通融,开发出既吸取传统医学精华又接通国际法规的现代新药,正是中国近世几代制药人的梦想。随着中国加入WTO,开发具有自主知识产权的新药,更成为中国研究机构和制药工业的当务之急。
  • 但一个一类化学新药从开发到上市,一般要历经十年,耗资数亿,单靠一个研究所或一个厂家往往力不从心,或囿于后续资金匮乏,或因为体制观念束缚,很难及时顺利地实现科研成果产业化,甚至开发了几十年的“新药”还“蛟龙无水困沙滩”。
  • 在这种情况下,促成中国药业与国际科研机构和制药企业的直接合作,借用国外先进的经验技术及雄厚的财力,使中国新药的开发从一开始即纳入国际注册程序和全球市场运作大背景,不失为中国药业“借船出海”的一条新路。
  • 瑞士德彪集团多年来一直致力于与中国科研机构、制药企业的紧密型合作。我们敢于并甘于孜孜于此皆缘于一点:对中国制药工业的发展及合作双方的互利前景充满信心。
slide4

德彪药物中国部

德彪药业中国部于1994年3月创立,自成立至今,中国部完成了以下几项重大项目:

成功通过了一类抗癌药草酸铂在中国的上市注册,并按国际临床研究规范 (GCP)标准,组织了在中国15家医院的114例晚期大肠癌临床验证。该次临床试验的实施过程和总结报告,已成为国内临床肿瘤界公认的GCP实施典型范例 。

与中国癌症基金会共同创办了德彪-CCRF中国奖

与中国科研人员进行广泛接触,确立了十多个有合作开发前景的项目。其中进入实质性签约并正式启动的有两项,德彪公司已投资数百万美元。根据合同项目的需要,分别参与完成了毒理学、药代动力学、稳定性试验及临床研究等多项研究。

向国内科研机构和制药企业引进了国际新药注册培训、咨询、推介。

  • 充分起好桥梁作用。在中外合作中,由于历史背景、文化渊源的差异,一些语言方式、行文习惯的细节有时会影响到合作的融洽和进展。德彪中国部则协助中外多方面为各个研究课题提供了细节服务,让各方人士始终以最佳状态开发中国的新药课题。
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新药研究与开发
  • 最昂贵项目
  • 耗时最长
  • 国界最分明
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从苗头分子到上市新药:机会=万分之一

The overall attrition rate for developing a drug is currently calculated to be 10,000:1. The averages breakdown roughly as follows:

Chemistry will send an average of 10,000 New Chemical Entities to pharmacology and safety for testing. Only 10% of these will pass the criteria of activity and lack of toxic side effects which are set by the study team. Of the 1,000 which are approved for clinical study, 1% will show the combined safety and efficacy needed in the clinic. NDA submissions will be prepared for this group which will be sent to the FDA for review. Only 10% of these, on average, will pass the review process. The problems encountered in each of these phases will be explored in detail in subsequent sections.

slide7

新药开发的成本:计算方法一

The cost of this process has increased significantly during the past thirty-four years. Using industry averages reported to the Pharmaceutical Research and Manufacturer's Association, the cost of drug development has increased from $4 million in 1962 to over $450 - $700 million in 2000. A significant amount of this increase has been attributed to compliance with regulatory requirements.

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中国首个自主知识产权一类新药的国际开发具体实践中国首个自主知识产权一类新药的国际开发具体实践

中科院

上海药物所

SIMM

瑞士

德彪药业

DEBIO

ZT-1

1999年德彪奖一等奖

1999年12月合作意向书

2000年4月合作合同

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为什么ZT-1被德彪选中 并全力投入进行国际开发?为什么ZT-1被德彪选中 并全力投入进行国际开发?
  • 中国传统中药中发现的活性成分:石杉碱甲
  • 经半合成化学修饰后毒性降低10倍
  • 申请有国际专利(曾与某日本企业合作阶段)
  • 先导化合物已有临床应用
  • 适应症符合人类健康的进展状况
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ZT-1的实际进展情况

2002年1月17日:I期临床报告呈递伦理委员会

2002年3月12日:I期临床首次剂量给药

2003年4月: 完成4项I期临床

2003年6月: 筹划II期临床

2003年9月30日:FDA-pre-IND meeting

2003年10月: II期临床参试单位讨论会

2004年元月: II期临床首次给药

2004年2月: FDA-IND meeting

外方

DEBIO:

2002年3月:报批材料送入中检所

2002年9月:报批材料送入药审办

2003年1月:I 期临床批文

2003年8月:I期临床开始

中方:

SIMM+扬子江

slide16

为什么欧洲的开发进度后来居上,

超过了中国的开发进度?

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急毒、长毒(6-9月)

药代动力学

放射标记

I 期临床

单次给药、多次给药

临床药代

II 期临床

时间表:

2000

2002

2003

2004

中国新药注册法规: 依序前进

slide18

欧洲新药注册法规:交替前进

1个月毒理PK方法

单次给药I期临床,临床药代

3-6个月毒理,动物PK

I期多次给药

II 期临床

时间表:

12个月毒理放射标记

III 期临床

2002

2003

2004

2005

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I 期临床与毒理学的关系

全套毒理学

药代动力学

放射标记

结果:凡进入I期的就一定要硬着头皮走下去

中国I期临床:严进宽出

四周毒理

了解新药在人体的安全范围和临床药代特点

结果:判定GO/NON GO的重要依据

欧洲I期临床:宽进严出

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Evaluation of Medicines for Human Use

London, 16 November 2000

CPMP/ICH/286/95 modification

ICH M3 (M)

NON-CLINICAL SAFETY STUDIES FOR THE CONDUCT OF HUMAN CLINICAL TRIALS FOR PHARMACEUTICALS

NOTE FOR GUIDANCE ON NON-CLINICAL SAFETY STUDIES FOR THE CONDUCT OF HUMAN CLINICAL TRIALS FOR PHARMACEUTICALS

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Duration of Clinical Trials

Minimum Duration of Repeated

Dose Toxicity Studies

Rodents

Non-rodents

Single Dose

2 weeks**

2 weeks

Up to 2 weeks

2 weeks**

2 weeks

Up to 1 month

1 month

1 month

Up to 3 months

3 months

3 months

Up to 6 months

6 months

6 months***

> 6 months

6 months

Chronic***

Table 1: Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase I and II Trials in EU and Phase I, II and III Trials in the US and Japan*

* In Japan, if there are no Phase II clinical trials of equivalent duration to the planned Phase III trials, conduct of longer duration toxicity studies is recomennded as given in Table 2.

** In the US, as an alternative to 2 week studies, single dose toxicity studies with extended examinations can support single-dose human trials.

*** See(11). Data from 6 months of administration in non-rodents should be available before the initiation of clinical trials longer than 3 months. Alternatively, if applicable, data from a 9 months non-rodent study should be available before the treatment duration exceeds that which is supported by the available toxiciyi studies.

slide22

Duration of Clinical Trials

Minimum Duration of Repeated

Dose Toxicity Studies

Rodents

Non-rodents

Up to 2 weeks

1 month

1 month

Up to 1 month

3 months

3 months

Up to 3 months

6 months

3 months

> 3 months

6 months

Chronic**

Table 2: Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase III Trials in the EU and Marketing in all Regions*

* The above Table also reflects the Marketing recommendations in the 3 Regions except that a chronic non-rodent study is recommended for clinical use > 1 month.

** See (11)

i zt 1
欧洲I期临床研究结果:揭示了ZT-1的作用机理欧洲I期临床研究结果:揭示了ZT-1的作用机理
  • 石杉碱甲为有效活性成分
  • ZT-1作为前药匀速缓慢释放石杉碱甲
  • 为继续开发提供了证据
slide24
SIMM动物毒理学结果:

LD50 (Hup A) = 4.98 mg

LD50 (ZT-1) = 56.6 mg

DEBIO人体药代动力学结果:

debio 4 i
DEBIO一鼓作气,完成4项I期临床:
  • 单剂量安全范围与临床PK
  • 单剂量与进食时间的临床PK
  • 单剂量与东莨菪碱造一过性记忆障碍后的记忆恢复暨与Donepezil比较
  • 多剂量安全范围与临床PK

在掌握了ZT-1人体应用时的主要药学特征的基础上决定继续前进。

slide29
II) 动物药代动力学的最佳时机

中国法规:申请 I 期临床之前必须完成

欧洲法规:I 期临床之后,或 II 期临床进行中间

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ZT-1 药代动力学

SIMM

DEBIO

委托法国CEA进行临床药代动力学的方法建立及Validation

委托天津药物研究院进行动物药代

2001年4月:

发现ZT-1在血中不稳定,采样后仍会继续分解,常规方法无法正确反映每个时间点的血样浓度

只有采取血样还原法,才能正确测定ZT-1的药代数据

部分重复动物药代

还原法用于I期临床药代

申请I期临床

动物药代动力学

slide31
欧洲目前进行中的动物药代动力学数据表明: ZT-1的动物药代与人体药代机制不相等同
iii adml
III) 放射标记测试动物ADML的最佳时机

中国法规:必须在申请I期临床之前完成

欧洲法规:可在II期临床或III期临床进行期间完成

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ZT-1

SIMM

DEBIO

委托上海NAI进行

I 期临床

标记在侧链Shiff碱

标记Huperzine A

申请I期临床

费用: 40万人民币 20万美元

实质: 无的放矢 有的放矢

个人评价:标记阑尾 标记心脏

slide34
IV) 专家意见在新药开发全过程中的作用

中国模式:

药审部门

行政决定

专家意见

全套临床前

研究材料

企业、研发单位

slide35

欧洲模式:

专家意见

新药

行政决定

药审部门

企业、研发单位

slide36

ZT-1立项之前:是否进行国际开发

Me Too的药物有否注册的可能?

Hup A在美国的Diet supplement销售,ZT-1是否有注册空间?

专家讨论会:

GO

slide37

DEBIO

SIMM

2000年初征求专家意见

2002年9月送材料入审评中心

明确给予根据法规的准确答复

(药用限量 = 5 mg/日)

官员认为:乙醇是问题之一

允许进入I期临床

GO

ZT-1的化学问题

(纯品中含5%的结晶乙醇)

时间差 = 33个月

slide38
欧洲特点:
  • 专家意见贯穿于整个新药开发的各个环节
  • 专家的职责就是指导企业依照法规进行新药开发
  • 早期评议,随时中止,是减少浪费的最好方法
slide39

NO

一夫当关,

万夫莫开

V) 质量检验部门在新药报批上的参与时机与参与程度

中国模式:

企业、研发单位

全套临床前材料

中检所质量检验

YES

新药审评中心专家意见

临床许可

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欧洲模式:

企业、研发中心

(药效学、GMP证书、初步毒理)

伦理委员会:I 期临床

深入毒理、PK等

伦理委员会:II 期临床

深入毒理

伦理委员会:III 期临床

必要时

检验部门审核

(法国Montpellier)

药政当局申请注册

zt 1 hplc hplc

正相 HPLC

反相 HPLC

要求使用方:

中检所

上海药物所

德彪药业=普通制剂实验室

=缓释制剂实验室

=合成厂家质检室(Sochinaz)

优点:

流动相不含水,可以保证ZT-1样品的稳定性。

可以精确地把ZT-1与其它相关物质分离并定量,其中包括石杉碱甲、5-Cl-O-Vanillin,5-去氯-ZT-1等。

缺点:

无法把ZT-1中的最主要相关物质石杉碱甲分离并定量。

普通方法的流动相含水,有可能造成ZT-1样品在分析过程中的降解。

结论:

采用正相色谱才能保证ZT-1的质量。

采用优化方法,即保证ZT-1样品无降解,又精确分离定量,最客观地反映ZT-1及其相关物质。

现状:

中检所报告仍要使用正相HPLC

上海药物所不知道该再准备什么样的材料来证实反相HPLC是正确的。

ZT-1及其相关物质的检测:正相HPLC还是反相HPLC?ZT-1及其相关物质的检测:正相HPLC还是反相HPLC?
zt 1 i
ZT-1作为I类新药:到底要多纯?

中检所认为ZT-1有质量问题的图谱:

未放大前

放大后

slide43

ZT-1作为I类新药:到底要多纯?

中检所认为ZT-1有质量问题的图谱

瑞士SOCHINAZ图谱

slide44
中方ZT-1进展拖延的重要原因之一:

在中检所的滞留: 2002年3月-2002年11月

vi zt 1
VI) ZT-1国际开发过程中,中外企业的关系: 是敌是友?

ZT-1: 一药三方模式:

上海药物所

扬子江药业

国内开发

德彪药业

国际开发

???

slide46

德彪与扬子江遇到的问题:

  • 一女两嫁:是有伤风雅还是最佳模式

联合开发:要以相互信任为基础

  • 根据德彪已完成的I期临床结果为中方设计的方案遭到否决,原因不明,被视为“别有用心”

指责德彪“不平等”:事实上,无论资金投入、技术力量、 进展速度,在德彪与扬子江之间无法画等号

  • 要求药物所向德彪“保密”:忘记了中国报批资料中的长毒、药代等均为德彪投资的数据
  • 无法建立正常的交流

遗憾!

slide47
还可以深入讨论的问题:
  • 如何做好I类新药的I期临床研究
  • 安全范围与临床药代的关系
  • 正确利用I期临床
  • 政府、企业之间的透明性交流
slide48
结论一

德彪药业:

  • 得天独厚,享受新药开发的最佳模式-欧洲法规
  • 以最优化的方式、最简捷的通路、最正确的手段来完成开发
  • 以“项目”为最高利益,寻找最佳伙伴委托完成各项攻关项目
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结论二

德彪对中国方面就ZT-1开发上的印象 :

  • 质量差:德彪投资的11项临床前研究不 能用于FDA报批
  • 进度慢
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结论三

新药开发三大要素:

  • 技术力量
  • 资金
  • 时间

最重要指标

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建议一

恳请政府支持以上海药物所为核心的ZT-1开发项目, 解决迫在眉睫的重大问题

  • 现有的天然采收将很快导致“坐吃山空”
  • 大面积种植:建立为世界服务的原料基地
  • 行政干预:杜绝报跳水价、自相残杀的现象

问题之一:资源

slide53
千层塔资源调查
  • 2003年12月18日贵州惠水县考查:
slide56
建议二

恳请政府支持以上海药物所为核心的ZT-1开发项目, 解决迫在眉睫的重大问题

问题之二:生产单位的GMP化

SIMM与高扬制药联合一直提供优质原料产品(Hup A 99.7%)

DEBIO以SIMM提供的提取流程为基本资料

根据欧洲法规,德彪的制药部门应对原料提供者进行GMP的Inspection

谁能出面支持进行GMP化?

slide57

正确摆位:

建立良性循环

国际化的趋势:你中有我,我中有你

上海药物所专利权人

德彪药业国际开发

药材种植原料GMP

ZT-1

中国政府

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建议三
  • 以ZT-1为纲
  • 带动周边工程
  • 树立一面旗帜
  • 为中国人、中国医药事业争口气
slide59
如有冒犯,请予赐教

谨呈一片透明的真诚

鞠利雅叩谢