Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y Mateos Cátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

1. El hígado en la agresión aguda grave Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y MateosCátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

2. Citocinas Macrofagos Cels. Endoteliales SIRS Endocrino Hematologico Corazón Pulmon Renal Metabolico Cerebro GI Higado AGRESIÓN RESPUESTA LOCAL Fase I RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA Fase II ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS Fase III MOD/MOF

3. Respuesta del hígado a la agresión • Mecanismos de lesión hepática • Causas y valoración de la lesión hepática • Implicaciones del hígado en la situación de agresión

4. Respuesta del hígado a la agresión • Mecanismos de lesión hepática • Causas y valoración de la lesión hepática • Implicaciones del hígado en la situación de agresión

5. A. Mecanismos de lesión hepática Alteración de la microcirculación hepática Proliferación hepatocitaria Formación de la bilis

6. I. Alteración de la microcirculación hepática PORTAL TRACT ZONES 3 2 1 CENTRAL VEIN PORTAL TRACT PORTAL TRACT

7. La alteración de la microcirculación con alteración de la oxigenación tisular es clave en la situación crítica y la corrección de sus alteraciones se correlaciona con el pronóstico: • Al contrario que otros órganos, la microcirculación hepática recibe sangre de dos tipos de vasos aferentes: el sistema portal (sinusoides y hepatocitos) y la arteria hepática. Aproximadamente el 25 % del gasto cardiaco se distribuye al hígado con una razón porta:arteria hepática de 3:1 a 4:1 y con mecanismos compensatorios entre los dos sistemas • Además, las endotelinas como vasoconstrictores y el óxido nítrico (NO) como vasodiladator son claves para la regulación local de la microcirculación hepática • El papel del sistema nervioso autónomo no ha sido clarificado

8. II. Proliferaciónhepatocitaria PORTAL TRACT PORTAL TRACT PORTAL TRACT PORTAL TRACT PORTAL TRACT PORTAL TRACT CENTRAL VEIN

9. La lesión hepática se ha asociado con mortalidad aumentada en las células hepáticas • Habitualmente esta muerte es secundaria a dos mecanismos diferentes: • Apoptosis • Necrosis No sería aventurado pensar que la suma de los dos mecanismos inician los sistemas de comunicación intracelular

10. Apoptosis hepática (acción individual o simultánea de): • Hipoxia tisular, hipoperfusión, IR • Mediadores inflamatorios (IL-1, FNT [aceleradores apoptóticos]) • Radicales libres • Toxinas bacterianas • Toxicidad a drogas • La presencia de apoptosis es mas común en pacientes con alteración histológica hepática grave (inflamación portal y lobar; necrosis lobar; colostasis ductal)

11. La apoptosisobjetivada postagresión conlleva proliferación hepatocitaria, pero el hígado no puede recuperar la masa hepática y la concentración proteica lo que se traduce en una concentración proteica hepática disminuida • Otra asociación fisiopatológica con la apoptosis es la alteración y disfunción mitocondrial

12. La rotura de membranas y la liberación de contenido celular asociado a la necrosis induce a inflamación con migración de células inflamatorias y liberación de citocinas pro-inflamatorias y radicales libres que a su vez generan más destrucción tisular. • Post agresión se ha objetivado necrosis hepática en un 5-15 % • de pacientes, siendo esta necrosis focal o zonal, central o paracentral y algunas veces micro focal

13. III. Formación de bilis Sangre Bilis

14. La secreción biliar es un proceso activo y relativamente independiente del flujo sanguíneo total del hígado, excepto en condiciones de shock • En la situación de trauma y de sepsis se objetiva frecuentemente (hasta en un 26 %) colostasisintrahepática no obstructiva. Este fenómeno es secundario a un sumatorio de procesos: • sepsis • nutrición parenteral • toxicidad de los medicamentos

15. Su mecanismo de producción se asocia o relaciona con alteración basolateral y canalicular del transporte de ácidos biliares y aniones orgánicos • Ello es posiblemente secundario a una reducida expresión de las proteínas de transporte y del RNA que conlleva a un aumento de la bilis • Por otra parte y debido a que los ácidos biliares contribuyen • a la regeneración hepática podemos especular que una • disminución en la secreción biliar representa un factor más • de lesión del hepatocito post agresión

16. Respuesta del hígado a la agresión • Mecanismos de lesión hepática • Causas y valoración de la lesión hepática • Implicaciones del hígado en la situación de agresión

17. La alteración en los • Test de Función Hepática • es un evento común en los pacientes críticos • La disfunción hepática es un evento común en los pacientes críticos Tras una agresión grave se objetiva una disfunciónhepática de grado variable que está habitualmente relacionada con la severidad y etiología de la agresión

18. Puede estar originada por una cirrosis previa o por causas más inmediatasde insuficiencia – fallo hepático como: • drogas • sepsis • SNE (NPT …) • SCA • trasplante hepático • alguna de las múltiples etiologías de la hepatitis • …

21. Fisiopatología del incremento de la PIA

22. Escenarios • batería hepática • alteraciones morfológicas • hipoperfusión del eje hepatoesplácnico

23. Los cambios o alteraciones en la batería hepáticason un hallazgo común de estos pacientes por lo que a priori debemos hablar mas de alteraciones de los test de función hepática que de lesión hepática propiamente dicha • Las alteraciones morfológicas que solemos encontrar pertenecen al grupo de la degeneración grasa y son per se reversibles dependiendo su significado clínico tanto de la causa como de la severidad de la acumulación • La hipoperfusión del eje hepatoesplácnico condiciona un mayor incremento en los procesos sépticos y en la aparición de fallo orgánico

24. Indicadores Bioquímicos de Agresión Hepática • Aminotransferasas séricas: • enzimas intracelulares • catalizan la transferencia de los grupos amino a cetoglutarato • ALT (GPT): predominantemente hepática • AST (GOT): hígado > músculo cardiaco > músculo esquelético > riñón • mala correlación con la magnitud de la necrosis hepatocelular • su rápida caída junto con el aumento de la bilirrubina y un PT prolongado se ha asociado con mal pronóstico

25. SOFA

26. Jeschke MG & Herndon DN - 2007 • Los tres enzimas que se alteran más frecuentemente [entre el 50 y 200 % sobre los valores normales] en la enfermedad hepática y en la disfunción hepática en la situación post-agresiva son la fosfatasa alcalina (FA), la transaminasa glutámicooxalacética (GOT o AST) y la transaminasa glutámicopirúvica (GPT o ALT) • (en los pacientes quemados se elevan la AST, ALT y FA durante la primera semana volviendo a rango de normalidad a las 3-5 semanas. Si el daño hepático persiste y/o se desarrolla sepsis, los enzimas persisten elevados o se vuelven de nuevo a elevar )

27. Alteración de los test de función hepática (que habitualmente se elevan en los pacientes que fallecen) • Bilirrubina sérica • Gamma-GT • ALT (GPT)

28. Actualmente consideramos que no existe un test ideal que a tiempo real y a pié de cama valore la función hepática en los pacientes críticos • Los test dinámicoscomo la velocidad de desaparición plasmática del verde de indocianina o el test de monoetilglicinxilidique (metabolismo de la lidocaína) parecen ser superiores a los test estáticos

29. Los cambios o alteraciones en la batería hepática son un hallazgo común de estos pacientes por lo que a priori debemos hablar mas de alteraciones de los test de función hepática que de lesión hepática propiamente dicha • Las alteraciones morfológicasque solemos encontrar pertenecen al grupo de la degeneración grasa y son per se reversibles dependiendo su significado clínico tanto de la causa como de la severidad de la acumulación • La hipoperfusión del eje hepatoesplácnico condiciona un mayor incremento en los procesos sépticos y en la aparición de fallo orgánico

31. Necrosis en Zona 3 (centrolobulillar) • Colostasis canalicular • Bilis en canalículos dilatados (negra) • Cuerpo apoptótico (blanca) Colostasis ductal e inflamación. Ductos biliares dilatados y rellenos de bilis (negra)

32. Inflamación portal (73 %) • Necrosis centrolobulillar (80 %) • Inflamación lobular (67 %) • Colangitis/colangiolitis (20 %) • Lesión mixta colostática/hepática (40 %) • Esteatosis (73 %) que afecta al 5 – 80 % del parénquima hepático • La presencia de inflamación portal (biopsia) • se asocia a aumento en el tiempo de hospitalización (p = 0,026)

33. Los cambios o alteraciones en la batería hepática son un hallazgo común de estos pacientes por lo que a priori debemos hablar mas de alteraciones de los test de función hepática que de lesión hepática propiamente dicha • Las alteraciones morfológicas que solemos encontrar pertenecen al grupo de la degeneración grasa y son per se reversibles dependiendo su significado clínico tanto de la causa como de la severidad de la acumulación • La hipoperfusión del eje hepatoesplácnicocondiciona un mayor incremento en los procesos sépticos y en la aparición de fallo orgánico

35. II. Implicaciones del hígado en la situación de agresión

36. HÍGADO RESPUESTA AL TRAUMA RESPUESTA EN NORMALIDAD Síntesis de proteinas de Fase aguda: PCR,haptoglobina, Α2 macroglobulina,… Síntesis de proteinas: Albúmina,Prealbúmina Transferrina OBJETIVO: Restaurar homeostasis

37. The Gut Under Aggression Three hit model theory Deitch et al. 2002

38. 1º hit

39. Gut dysfunction Alteration of GI microflora Breakdown of mucosal barrier Alteration of the host defenses

41. 2º hit

42. Increased GI Permeability & Translocation

45. La agresión produce cambios agudos en el tracto GI que pueden condicionar la entrada en el organismo de bacteriasy otros bioproductos (citocinas …) procedentes del intestino bien documentada en animales, no se conoce su incidencia en humanos la NE precoz o determinados nutrientes parecen prevenirla

46. 3º hit

47. La permeabilidad intestinal aumentada y/o la TB (citocinas, endotoxinas, bacterias ?) se asocia a una respuesta inflamatoria sistémica que puede contribuir a DMO/FMO

49. …. quizás lo mas importante es el conocimiento de la interacción entre la lesión en si misma y el hígado, definido no solo como el principal órgano responsable de la producción de proteínas de fase aguda sino como el modulador de la respuesta inflamatoria sistémica

50. Respuesta hepática de fase aguda (Modificado de Jeschke) + IL-6 LIF IFN-γ IL-11 TGF-β Fiebre + Proteínas hepáticas constitutivas TNF - Eje Hipotálamo-Hipofisario - + IL-1 + - Potenciador de la actividad glucocorticoide + + + + SDMO Proteínas Reactantes de Fase Aguda Complemento Proteínas de la coagulación Proteínas ligadas a metales Inhibidor de la proteinasa