Nevropsykiatriske aspekter ved rusmiddelavhengighet. Del 1

1. Nevropsykiatriske aspekter ved rusmiddelavhengighet.Del 1 Fagdag ARA SSHF Onsdag 20.mars 2013 Jon Johnsen overlege dr. med., Klinikk for rus og psykiatri, Blakstad jon.johnsen@vestreviken.no

2. Agenda • Litt om de enkelte rusmidlene • Rusmiddeleffekter i SNS • Positiv forstekning • Negativ forsterkning • Sug • Abstinens • Impulsivitet • Kindling og sensitisering • Konklusjon

3. Ulike hovedtyper av rusmidler • Sentralt dempende – etanol, beroligende og søvnfremkallende medikamenter, opioider, GHB og inhalsjonsmidler • Sentralt stimulernde – amfetamin, kokain, nikotin, koffein og khat • Illusinogener – LSD, psilocybin, meskalin, fencyclidin • Stimulant illusinogen – ecstasy og PMMA • Sentralt dempende illusinogen – cannabis sativa • Syntetiske rusmidler • Anabole steroider

4. Hovedtyper av helseskader knyttet til rusmiddelbruk • Akutte toksiske effekter som for eksempel overdoser • Akutte atferdskonsekvenser knyttet til beruselse som ulykker og vold • Utvikling av rusmiddelavhengighet som skjer hos 20 % av de som bruker rusmidler regelmessig • Helseskader knyttet til kronisk bruk som leversykdommer, hjertekarsykdommer og infeksiøse sykdommer ( hepatitt og HIV)

5. Nye psykoaktive substanser meldt til de europeiske helsemyndigheter • Syntetiske cannabinoider som ligner THC og kan påvirke cannabisreseptoren. Røykes. Selges via internet. 3 gram som er nok for 8 jointer koster rundt 30 euro • Syntetiske kokainderivater. Dimethokokain. Koster 20 til 30 euro i online-shops • Syntetiske khatderivater. Det mest vanlige er mephdrone. Koster 18 til 25 euro for 1 gram. Bruker 100 til 200 mg for å ruse seg. • Hallusinogene soppblandinger som spises eller blandes i te eller kaker. Kan kjøpes via internet • BZP og andre piperaziner. Koster 3 til 4 euro per tablett

6. Nye psykoaktive stoffer - legal highs • Designerdop eller legal highs er en felles betegnelse på lovlige rusmidler som er blitt mer vanlig de seneste årene • Begrepet brukes om et stort spekter av uregulerte psykoaktive stoffer • Selges via internet i såkalte smartshops eller head shops – kalles partypiller, herbal highs og forskningskjemikalier • Nye forbindelser dukker opp stadig opp i et raskere tempo

7. Hva er PMMA? • PMMA er para-metoksy-met-amfetamin. Dukket opp i Norge i 2010 • Hittil påvist 12 dødsfall. 70 % menn med gjennomsnittlig alder på 30 år • De dør av betydelige pustevansker, ekstremt høy kroppstemperatur, hjertestans, epileptiske kramper, hjerneslag og multiorgansvikt • Mange av dødsfallene er oppstått under søvn • Det er også beskrevet 22 ikke-dødlige forgiftninger

8. Analyser av avløpsvann • Analyser av avløpsvann kalt kloakkepidemiologi kan brukes til å overvåke en befolknings bruk av illegale rusmidler • Ved hjelp av analytisk kjemi kan man identifisere svært lave illegale rusmidler som skilles ut i urinen • Dette blir som en fortynnet kollektiv urinprøve fra et helt lokalsamfunn • Ut fra det påviste nivå kan man kalkulere hvor mye stoff som er blitt konsumert i lokalsamfunnet

9. Hva forårsaker avhengighet av anabole steroider ? • Katalyseres av kropps dysmorfi • Sårbare individer som lett utvikler dysforiske reaksjoner ved seponering av anabole steroider • Utvikler seg hos individer med økt sårbarhet for personlighetsforstyrrelser og rusmiddelproblemer • Disse individene er ofte preget av refleksjons og belønningsimpulsivitet Addiction, 2009, 104,1966-1978

10. Behandling av misbruk av anabole steroider • 56 % av brukerne sier ikke til sin lege at de bruker anabole steroider • De ser på bruk av anabole steroider som del av en sunn livsstil • Muskuløse og tynne menn er sosialt attraktive • Anabole steroider fører ikke til akutt beruselse • Brukere av anabole steroider har liten tillit til legers kunnskaper om kroppsbygging

11. Brukere anabole steroider og kontakt med psykisk helsevern • Avhengighetssyndrom av anabole steroider • Hypomani og mani indusert av anabole steroider • Depresjon og angst indusert abstinens fra anabole steroider • Bruk av anabole steroider og komorbide rusmiddelproblemer • Bruk av anabole steroider og kroppsdysmorfi • Steroid indusert vold og kriminalitet

12. Anabole steroider i rettsspsykiatri • Alvorlig vold utført av tilsynelatende tidligere friske som er påvirket av anabole steroider. Roid rage • Antisosiale kriminelle som bruker anabole for lettere å kunne utføre kriminelle handlinger - altså en kontrollert planlagt bruk • Manier utløst av anabole steroider kan utløse aggressiv og voldelig atferd • Økt libido kombinert med aggresjon og impulsivitet kan øke sjansen for seksuell voldelig utagering Arch Gen Psychiatry 2006;63:1274-1279

13. Skadelig bruk av rusmidler ICD-10 • Gjentatt bruk av rusmidler til tross for utvikling av fysiske og psykiske sykdommer som er forårsaket av rusmiddelbruken • Dette stammer fra begrepet hazardous use ; En person som bruker rusmidler som kan være en risiko for fremtidig fysisk og psykisk helse • Skadelig bruk stammer fra dette begrepet • ICD-10 legger kun vekt på medisinske konsekvenser men ikke sosiale

14. Avhengighet ICD-10 • Strek lyst eller følelse av tvang til å innta rusmidlet • Problemer med å kontrollere rusmiddelinntaket med hensyn til innledning, avslutning og mengde • Abstinens symptomer • Toleranseøkning • Økende likegyldighet overfor andre gleder eller interesser som følge av rusmiddelbruken • Rusmiddelbruken opprettholdes til tross for åpenbare skadelige konsekvenser 3 av disse kriterier tilstede samtidig i løpet av det foregående året

15. Misbruk DSM-IV • Bruk av rusmidler når det er fysisk farlig • Interpersonelle vanskeligheter på grunn av rusmidler • Problemer i forhold til jobb skole eller ta vare på familien • Har du hatt problemer med politiet Et av disse kriterier i en 12 måneders periode så har du et misbruk

16. Avhengighetsyndrom DSM-IV DSM-IV Avhengighet • Brukt mer rusmiddel enn en hadde tenkt seg • Forsøkt å kutte ned på rusmiddelbruken • Brukt mye tid på å få tak og komme seg etter rusmiddelbruk • Innsnevring av atferdsrepotoraret • Toleranse • Abstinens • Bruken opprettholdes til tross for negative konsevenser 3 av 7 kriterier samtidig innen en 12 måneders periode

17. Toleranseutvikling • For gjentatte ganger å oppnå samme grad av smertekontroll ved bruk av opioider må dosen gradvis økes • For gjentatte ganger å oppnå samme grad av eufori ved bruk av heroin må dosen og/ eller doseringsfrekvensen øke • Man vet ikke helt hva som forårsaker utvikling av toleranse, men det kan være en desensitisering av µ-reseptoren for opioiders vedkommende • Ulike opioider kan ulik utvikling av toleranse • Et avhengighetssyndrom kan foreligge selv om det ikke er toleranseutvikling

18. Fysiologisk avhengighet av opioider -abstinens • Hvis du blir behandlet med opioider over tid og årsaken til smertene blir fjernet, vil det utvikles et abstinenssyndrom særlig ved rask seponering • Av og til kan det være vanskelig å avgjøre om pasienten fortsatt har smerter, har et protrahert abstinenssyndrom eller om det foreligger et opioid avhengighets syndrom ( addicton)

19. Hva er pseudoavhengighet? • Ønske om opioider hos en pasient med økende eller ikke adekvat behandlede smerter • Ønske om opioide forsvinner når smertene blir adekvat behandlet • Ønske om benzodiazepiner hos en pasient med økende og ikke adekvat behandler angst • Ønske om benzodiazepiner forsvinner når angsten kommer under kontroll • Pasienten kan få abstinens symptomer ved seponering. Dette er ikke alene et tegn på at det foreligger et avhengighets syndrom • Hvis pasienten bruker opioider/benzodiazepiner som anbefalt på indikasjon, ikke har sug etter og bruken ikke fører til svekket psykososial funksjon fyller ikke vedkommende kriteriene for et avhengighets syndrom

20. Avhengighetssyndrom av opioider-addiction • Alle som bruker opioider for smerter eller benzodiazepiner for angst over tid vil utvikle toleranse og fysisk avhengighet, men det er ikke det samme som å ha et rusmiddelproblem • Et avhengighetssyndrom er først og fremst definert som et sug etter opioider/benzodiazepiner og at bruken opprettholdes til tross for negative konsekvenser • Nevroadaptive i glutamat systemene med innvirkning på læring er viktig ved utvikling av et avhengighetssyndrom

21. Suget - Craving • Sug er en sterk lyst til å oppleve effektene av et tidligere brukt rusmiddel • Suget kan forstås som: • Ønsket om å få en rusopplevelse - positiv forsterkning • Ønsket om å dempe abstinens symptomer – negativ forsterkning • Suget kan forstrekes av stress, hint knyttet til rusmiddelbruk og forandringer i stemningsleie

22. Sug – type 1 • Sug etter rusmidler er en trang etter tidligere opplevde effekter av rusmiddelet • Suget øker ved tilstedeværelse av indre og ytre hint knyttet til rusmiddeleksponeringen • Denne type sug kalles betinget positiv belønning eller sug type 1

23. Sug type -2 • Protraherte abstinens symptomer som er tilstede lang tid etter den akutte abstinensen kan forårsake et sug om å innta rusmidlet for å dempe disse ubehagelige symptomene – kalles type 2 sug eller sug betinget til negativ belønning

24. Hva vedlikeholder rusmiddelavhengigheten? • Belønningssuget - knyttet til det opioide og dopaminerge system • Abstinenssuget - knyttet til dysregulering av GABA, NMDA-systemet og dynorfin-systemet • Suget på grunn av stress • Suget på grunn av affektiv dysreguelring • Suget på grunn tap av eksekutiv kontroll

25. De fire dopaminerge baner i hjernen • Nigrostriatale bane EPS • Mesolimbiske bane Eufori og positive symptom • Mesokortikale bane Negative og kognitive symptom • Tuberoinfundibulære bane • Prolaktinsekresjon S.M.Stahl: Essential Psykopharmacology (2.ed) fig. 10-7, s. 375

26. Dopamin og rusmidler • Dopamin er en svært viktig nevrotransmittor ved rusmidddelbruk • Dopamin er involvert i rusmidlenes positivt forsterkende effekter • En kronisk bruk av rusmidler vil føre til at man trenger høyere doser for å få utløst samme grad av dopaminfrigjøring • Dopamin betinger rusmiddelinntak til ulike indre og ytre stimuli - det skjer en betinget læring • Denne læring vedlikeholdes av glutaminerge baner fra prefrontal cortex til nucleus accumbens

27. Dopamin og andre nevrotransmittorer • Dopaminfrigjøring moduleres av • Endogene opiater • GABA • Endocannabinoider • Nevropeptider og hormoner

28. Rusmiddelavhengighet - sentrale kjennetegn • Svekket evne til å styre suget etter rusmidler • Svekket evne til å søke naturlig belønning • Skyldes nevroplastiske forandringer som er indusert av kronisk bruk av rusmidler

29. Hypofrontalitet og rusmiddelavhengighet • Billedtekniske undersøkelser har påvist hypofrontalitet hos etanolavhengige • Mange hint vil aktivere kortex og indusere sug -gjennom en kraftig aktivering av kortex • Hos rusmiddelavhengige er evnen til å kontrollere denne kraftige stimuleringen kraftig redusert

30. Neurotransmittorer og rusmiddelproblemer • Dopamin – D 1, D 2 og D 5 styrer belønning og motivasjon og D 4 og D 5 er involevert i inhibisjon • GABA – Aktivering GABA reseptorer på internevroner hemmer dopamin frigjøring kan oppnås med vigabatrin, gabapentin og baclofen • Glutamat – Glutaminerge nevroner i belønnongsystemet påvirker dopamin og synaptisk plastisitet. Lamotrigin, acamprosat, memantin, gabapentin og topiramat på påvikre disse systemene • Noradrenalin – Modulerer frigjøringen av dopamin

31. Det endogene opiatsystem og rusmiddelproblemer • Dette systemet består av en lang rekke opiode peptider og reseptorer lokalisert i det limbiske system, thalamus og ryggmargen • Endogene opioider blir frigjort i forbindelse med belønnende stimuli som rusmidler • Ved å binde seg µ-opioide reseptorer på GABA-nerge intervevroner, vil det bli mindre GABA som vil fasilitere dopaminfrigjøring • Ved avhengighet av stimulanter er et økt nivå av µ-opioide reseptorer

32. µ-reseptorer • Stor heterogenitet av µ-reseptorene • Det kan være årsaken til de farmakodynamiske forskjeller som man observerer • µ-reseptorene kan også danne komplekser med endogene cannabis reseptorer

33. Det endogene opiatsystem og utvikling av avhengighet • Når endogene og exogene opioider binder seg til µ-opioide reseptorer på GABA-nerge internevroner, vil det hemme GABA-funksjonen og føre til en hyperdopaminerg tilstand • En hyperdopaminerg tilstand fører til en positiv forsterkende effekt eller det vi kaller en belønningseffekt • Denne positive belønningseffekten er bidragende til utvikling avhengighet

34. Det endogene opiatsystem og utvikling av avhengighet • Når exogene opioider binder seg til µ-reseptorer vil det føre til lavere nivå av stimulerende intracellulære signalsubstanser som cAMP • Ved langvarig bruk vil intracellulære signalsubstanser bli oppregulert • Det vil føre til hyperaktivitet i nordrenerge nervebaner uten opioider • Dette hyperaktiviteten føret til angst og stress som kan føre til sug • Denne negative forsterkning kan også bidra til utvikling av rusmiddelavhengighet

35. Hva kan være kliniske tegn på opioid legemiddelavhengighet ? • Stadige forespørsler om høyere doser eller at pasienten øker dosen på egen hånd • Forespørsler om potente opioide legemilder • Forespørsler om nye resepter tidligere enn forventet • Forespørsler om økte mengder opioide legemidler i forbindelse med ferier • Stadige bortkomne resepter eller legemidler • Motsetter seg rusmiddelscreening • Rusmiddel screening viser ikke inntak av opioider – kan tyde på lekkasje • Pågående rusmiddelproblemer

36. Det serotonerge system • Serotonin systemet er assosiert med inhibsjon av ulik atferd • 14 ulike serotoninreseptorer er påvist • 5 HT 2c reseptoren vil når den stimuleres hemme rusmiddelinntak • 5 HT 1b reseptorer på GABA- nerge internevroner vil hemme frigjøring av GABA og således gi økt mengde dopamin • Ondansetron en 5 HT 3 redusere inntak av alkohol hos individer med tidlig debuterende alkoholproblemer

37. Det endogene cannabinoide system CB1 reseptor cGMP NGF EC NO NGF Endocannabinoider blir syntetisert på det postsynaptiske nevron og binder seg til den presynaptiske CB1 reseptoren. Når EC bindes til CB1 reseptoren, blir det frigjort mindre mengder neurotransmittor Endocannabinoid ( EC)

38. Illustrasjon av neurotransmisjon Klassisk Retrograd Volum A Neuron A Neuron A Neuron Neurotransmittor holder seg i synapsen Neurotransmittor lekker ut av synapsen B Neuron B Neuron B Neuron Neurotransmittorer som: Dopamin Seotonin Noradrenalin Acetylcholin deltar i klassisk neurotransmisjon Neurotransmittorer som: Endocannabinoider Nitrit oxid gass Vekstfaktorer deltar i retrograd neurotransmisjon

39. Volum transmisjon • Hvis det blir et overskudd av neurotransmittor i synapsen, vil denne neurotransmittoren kunne diffundere ut av synapsen og kunne påvirke reseptorer utenfor selve synapsen • Dette skjer med dopamin i hjernens forlapp • Dette skjer under kokain påvirkning, hvor dopamin lekker inn i blodårene

40. Endocannabinoider • Endocannabinoider er hjernens egne substanser som kan binde seg til cannabis reseptor type 1 (CB 1). • Endocannabinoidene blir kalt hjernens marijuana • Endocannabinoider er signalsubstanser som er amider, estere og estere av lang-kjedede flerumettede fettsyrer

41. Hvilke endocannabinoider kjenner vi til? • N-arachidonoyl ethanolamid kalt anandamide var det første som ble indentifisert i 1992 • 2-arachidonoyl glycerol • Flere andre lipidmolekyler er identifisert som mulige endocannabinoider

42. Det endocannabinoide system • Aktivering av cannabis reseptorer type 1 hemmer GABA-nerge interneuroner og øker dopaminfrigjøringen og virker på belønning og motivasjon • Kronisk alkoholavhegighet reduserer antall CB1 reseptorer og det blir mindre hemming av GABA-nerge internevroner • Endel GABA-nerge nevroner vil gå til grunne

43. Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en frisk person Prefrontale cortex Thalamus Amygdala og hippocampus Nucleus accumbens Den mesolimbiskebane Den mesokortikale bane Ventrale tegmentale området

44. Det emosjonelle nettverket • Det emosjonelle nettverket prosesserer emosjonelle stimuli • Genererer emosjonelle responser • Danner forventning om positive og negative utfall av handlinger • Assosiert med tilnærmings - eller belønningssøkende atferd • Sentral i sosial kommunikasjon og læring

45. Det kognitive nettverket • Kontrollerer upassende og automatisk atferd • Førere til mer rasjonell og fleksibel beslutningstaking • Even til å bryte en vane og forsøke ny atferd som er mer sosialt passende er knyttet til dette senteret

46. Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en normal ungdom Hjernens tenkende enhet Prefrontal kortex Thalamus (filteret) Senter for å huske. Hippocampus Kontrollbanen Belønnings- senteret Senter for aktivering av følelser. Amygdala Den mesolimbiskebane Belønningsbanen Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane

47. Alder og risiko for utvikling av rusmiddelavhengighet Avhengighet av rusmidler = 1 / alder Dess lavere alder dess høyere sjanse for utvikling av og grad av rusmiddelavhengighet

48. Ungdom og rusmidler • Ungdom har høyere aktivitet i de prodopaminerge system • Søker belønning og er mer impulsive • Ungdomstiden har lavere aktivitet i de serotonerge system • Sårbare for stress, depresjon og angst

49. Ungdom og rusmidler Skade i prefrontal cortex i (forlappen) kan føre til: • En økning i de positivt forsterkende prosesser • En høyere grad av impulsivitet • En kognitiv svikt • redusert evne til abstrakt tekning • redusert problemløsende evne • redusert vedvarende logisk tenkning • redusert arbeidshukommelse

50. Ungdom og sårbarhet for rusmidler • Høyere forekomst av eksperimentell bruk blant ungdom • Rusmiddelavhengighet debuterer som oftest i ungdomstiden eller ung voksen alder. De fleste begynner å røyke for 20 års alder. • 40 % av voksne alkoholavhengige debuterte med sine alkoholproblemer mellom 15 og 20 år • Tidligere debut av rusmiddelproblemer fører til mer alvorlige rusmiddelproblemer