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Améliorer le traitement de la dépendance à l’alcool nouvelles options en pharmacothérapie Montréal, le 5 septembre 2007 Prof. I. Pelc (M.D., Ph. D.) Université Libre de Bruxelles Laboratoire de Psychologie Médicale, Alcoologie, Toxicomanies. Campral ®.

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1
Améliorer le traitementde la dépendance à l’alcool nouvelles options enpharmacothérapie

Montréal, le 5 septembre 2007

Prof. I. Pelc (M.D., Ph. D.) Université Libre de BruxellesLaboratoire de Psychologie Médicale, Alcoologie, Toxicomanies

slide2

Campral®

Un agent novateur pour le traitement de

la dépendance alcoolique

campral tableau chronologique mondial
Campral – Tableau chronologique mondial
  • Début des années 1980 – Mise au point d’une molécule synthétique, l’acamprosate, pour traiter la dépendance alcoolique
  • 1987 – Autorisation de commercialisation accordée en France
  • 1995 – Nouveau lancement du produit par Merck Santé
  • 1996 à 1998 – Lancement en Europe
  • 2004 – Lancement aux États-Unis
  • 2007 – Homologation et lancement au Canada
slide4

Campral®

Comprendre

le fondement neurobiologique de la dépendance alcoolique et le mode d’action de Campral

slide5

L’acamprosate

N-acétyl

homo

taurine

Structure similaire à celles des acides aminés et d’autres ligands des récepteurs NMDA et GLU

fondement neuropharmacologique du sevrage alcoolique et mode d action de campral

Exc

Exc

Inh

Inh

Inh

Exc

Fondement neuropharmacologique du sevrage alcoolique et mode d’action de Campral

Effets aigus de l’alcool

Adaptation à la consommation chronique d’alcool

Sevrage alcoolique

  • Potentialisationdes récepteurs neuroinhibiteurs(taurine, GABA)

Régulation négative

Hyperexcitabilité neuronale

+

  • Inhibitiondes récepteurs neuroexcitateurs(glutamate, aspartate)

Libération de glutamate

Régulation positive

Réf. : De Witte; Littleton

fondement neuropharmacologique du sevrage alcoolique et mode d action de campral1

Exc

Inh

Campral®

Fondement neuropharmacologique du sevrage alcoolique et mode d’action de Campral

Effets aigus de l’alcool

Adaptation à la consommation chronique d’alcool

Sevrage alcooliqueBesoin - Signes

  • Potentialisationdes récepteurs neuroinhibiteurs(taurine, GABA)

Régulation négative

+

Hyperexcitabilité neuronale

-

  • Inhibitiondes récepteurs neuroexcitateurs(glutamate, aspartate)

-

Libération de glutamate

Régulation positive

Réf. : De Witte; Littleton

slide8

Neuroanatomie du système

de récompense cérébral

Cortex préfrontal

Noyau accumbens

Noyau arqué

Aire tegmentale ventrale

D’après Nestler E.J., Malenka R.C. Sci Am 2004;290:78-85.

slide9

Effets de l’alcool sur divers systèmes de neurotransmetteurs

Aire tegmentale ventrale

Noyau accumbens

Parcours de la -endorphine provenant du noyau arqué

L’alcool libère des peptides opioïdes qui stimulent la libération de dopamine.

D’après Chao J., Nestler E.J. Annu Rev Med 2004;55:113-132.

slide10

Neurotransmetteurs et récepteurs liés à la dépendance alcoolique

Neurotransmetteur

Récepteur

Acide gamma-aminobutyrique

Glutamate

Dopamine

Sérotonine (5-HT)

Opioïdes endogènes

Récepteurs GABAA et GABAB; l’alcool agit principalement sur les GABAA.

Récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), récepteurs AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionique) et récepteurs KA (acide kaïnique)

Récepteurs D1, D2, D3 et D4

Plusieurs récepteurs, principalement les 5-HT3

Récepteurs opioïdes , , 

effets de campral sur la consommation volontaire d alcool
EFFETS DE CAMPRAL® SUR LACONSOMMATION VOLONTAIRE D’ALCOOL

Consommation volontaire d’alcool (mL)

Paradigme du libre choix (jours)

sevrage
SEVRAGE

p < 0,05

Motilité chez le rat / 12 h

Réf. : De Witte

sevrages successifs
SEVRAGES SUCCESSIFS

Test de Mantel-Haenzel : p = 0,0001

Mortalité chez les animaux (%)

Sevrages successifs

Dahchour A., De Witte P. Acamprosate reduces mortality during repeated experimental withdrawal in rats. Alcoologie Addict., 2001, 23.3:437-440

slide14

Sevrage d’alcool

+ acamprosate (200 mM)

Mort

Sevrage d’alcool

Témoin

Vivant

L’acamprosate diminue les lésions cérébrales durant le sevrage d’alcool chez le rat.

Nécrose cellulaire révélée par l’iodure de propidium sur des tranches d’hippocampe de rat en culture

Exposition de 10 joursà l’alcool (50 ou 100 mM)

1 jour de sevrage

(coloration de cellules mortes)

Réf. : J. Littleton; M. Prendergast

campral sur les mod les animaux
Campral sur les modèles animaux
  • Aucun effet sur les animaux non dépendants et n’ayant pas de préférence pour l’alcool
  • Suppression de la dépendance alcoolique chez les animaux dépendants (effet de la consommation et de la privation d’alcool)
  • Suppression du sevrage alcoolique (libération de glutamate et motilité)
  • Maintien en vie des animaux dépendants lors de sevrages successifs (propriétés neuroprotectrices)

Réf. : De Witte; Spanagel; Koob

slide16

Campral®

Études cliniques

16

donn es g n rales
Données générales

ANALYSE DE DONNÉES COMBINÉES

11 études multicentriques à double insu, comparatives avec placebo

8 pays européens

3338 patients atteints de dépendance alcoolique

Âge moyen 42,8 ans ± 9,3

Sexe : féminin 19 %

Score moyen au test MAST 31,8 ± 10,9

Score moyen au test CAGE 3,5 ± 0,76

17

slide18

S, 93

G, 96

P, 97

PB, 97

B, 97

I, 97

S, 98

I, 00

Campral – Essais européens à double insu sur la consommation d’alcool

60

160

Nbre de jours avant une première rechute

Taux d’abstinence totale (%)

50

120

40

30

80

20

40

10

0

0

B, 92

F, 95

G, 96

P, 97

B, 97

S, 98

I, 00

G, 96

P, 97

B, 97

RU, 00

F, 85

S, 93

A, 96

PB, 97

I, 97

RU, 00

ES, 01

F, 95

A, 96

PB, 97

I, 97

I, 00

B, 96

Nbre de consommations par semaine

80

Durée cumulative de l’abstinence (%)

25

15 études avec traitement et témoins placebo

70

20

60

50

15

40

10

30

20

5

10

0

0

30 jours

90 jours

180 jours

360 jours

18

taux d abstinence continue
Taux d’abstinence continue

Analyse de survie

%

Taux d’abstinence (%)

(Aucune consommation d’alcool)

Jours

  • Mesures de l’abstinence continue :
      • Temps écoulé avant la première rechute
      • Abstinence absolue
  • Remarque : Cette méthode ne tient pas compte des périodes d’abstinence subséquentes; il s’agit d’un simple paramètre d’évaluation des résultats.

19

taux de participation
Taux de participation

*

*

*

*

Taux de participation (%)

Jours

Différence au chapitre du taux d’abandon entre les groupes de traitement

Remarque : Le taux d’abandon observé durant les essais naturalistes pourrait être un paramètre objectif d’évaluation de l’efficacité du traitement.

20

slide21

Maintien de l’abstinence avec Campral (Morgan, 2003)

Valeurs à tous les moments de l’évaluation : p < 0,001

21

slide22

Campral exerce un effet significatif sur l’abstinence continue après 6 mois.

Données exprimant le bienfait relatif (IC à  95 %)

Toutes les études

22

campral prolonge significativement la dur e d abstinence stable
Campral prolonge significativementla durée d’abstinence stable.

64 jours

p = 0,021

48 jours

Jours

Dernière rechute

Réf. : Étude ADISA

23

abstinence absolue apr s 6 mois de traitement lors de 2 tudes belges
Abstinence absolue après 6 mois de traitement lors de 2 études belges

32 %

14 %

CAMPRAL SANS suivi psychosocial

CAMPRAL AVEC suivi psychosocial

Étude CAPRISO

Pelc et al. 1992

Abstinence absolue (% de patients)

Abstinence absolue (% de patients)

24 %

4 %

Placebo

CAMPRAL

24

slide25

ÉTUDE CAPRISO

Taux d’abstinence complète après désintoxication

Étude comparative avec répartition aléatoire et placebo*

Étude avec répartition aléatoire portant sur le suivi psychosocial**

N = 100

N = 104

Acamprosate

SANS AVEC SP SP

14 % 32 %

Placebo Acamprosate

4 % 24 %

*Acamprosate in the treatment of alcohol dependence: A 6-month post-detoxification study. (L’acamprosate dans le traitement de la dépendance alcoolique : une étude de 6 mois après désintoxication). Professeur I. Pelc et collaborateurs, 1992

* * Étude CAPRISO

Professeur I. Pelc et collaborateurs, 2001

25

comparaison des diff rents types de psychoth rapies
Comparaison des différents typesde psychothérapies

Études d’observation, sans répartition aléatoire, du programme NEAT (Pelc et al. 2003)

Données non corrigées pour tenir compte des différences entre les facteurs pronostiques

n.s. n.s.

Types de psychothérapies

1289 patients

DCA (%) : Durée cumulative de l’abstinence

AC (%) : Abstinence complète

26

campral et la qualit de vie sf 36
Campral et la qualité de vie (SF-36)

Population de référence normative (R.-U.)

Réf. : Données regroupées - programme d’études NEAT

FP Fonctionnement physique

RP Limitations des rôles dues à des problèmes physiques

RE Limitations des rôles dues à des problèmes émotionnels

FS Fonctionnement social

SM Santé mentale

EV Énergie et vitalité

DP Douleur physique

SG Perception de l’état de santé général

MS Modification de l’état de santé au fil du temps

27

slide28

Fréquence de la consommation d’alcoolchez les patients qui ont rechuté

Réf. : Étude TEMPESTA

1.5

1,45

*

1,4

n = 330

*

*

p

< 0,05

1,35

*

*

1,3

*

1,25

Fréquence - Score moyen

1,2

1,15

1,1

1,05

1

0

30

60

90

120

150

180

Période de traitement (jours)

Placebo

Fréquence – Score :

0 = aucune consommation

CAMPRAL

®

1 = jusqu’à 2 fois par semaine

2 = de 3 à 6 fois par semaine

3 = chaque jour de la semaine

D’après E. Tempesta et al. Alcohol & Alcoholism, vol. 35, no 2.

Campral and relapse prevention in the treatment of alcohol dependence: a placebo-controlled study.(Campral et la prévention des rechutes dans le traitement de la dépendance alcoolique : une étude comparative avec placebo)

28

slide29

Nombre de consommations par jour de consommation chez les patients qui ont rechuté

Réf. : Étude MICADO

Seuil d’alcoolisme social

(3 consommations par jour)

  • GROUPE A :Campral + consultation médicale (6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28)
  • GROUPE B : Campral + traitement minimal
      • 6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28
      • Plus 3 séances de motivation de 20 minutes chacune données par un médecin aux semaines 2, 3 et 4
  • GROUPE C :Campral + traitement bref
      • 6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28
      • Plus 7 séances de thérapie comportementale cognitive de 60 minutes données par un travailleur social ou un psychologue aux semaines 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 8

29

r sultats des analyses d innocuit group es
Résultats des analyses d’innocuité groupées

Campral®

(n = 839)

Placebo

(n = 784)

p

Tube digestif

Dermatologie

Musculature

Neurologie/psychologie

Appareil génito-urinaire/fonction sexuelle

Cœur et poumons

Fatigue

25,1 %

9,1 %

8,3 %

37,5 %

16,4 %

7,6 %

12,8 %

18,4 %

9,4 %

6,5 %

35,2 %

11,2 %

7,1 %

10,8 %

0,001

n.s.

n.s.

n.s.

0,003

n.s.

n.s.

Effets indésirables durant le premier mois de traitement

6/4/2014 6:21 AM

30

campral et les patients pr sentant des risques
Campral et les patients présentant des risques

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques de Campral; aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire.

Patients atteints d’insuffisance rénale :

Corrélation linéaire entre les valeurs de la clairance de la créatinine et le temps de séjour moyen de Campral dans l’organisme

Emploi contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min)

6/4/2014 6:21 AM

31

modes de consommation li s l alcoolisme
Modes de consommation liés à l’alcoolisme

1. CONSOMMATION SOCIALE :

dans un contexte social

2. HABITUDE :

par habitude, pour le goût

3. STRESS :

pour échapper à des difficultéspsychologiques

4. DÉPENDANCE PHYSIQUE :

pour éviter les symptômes de sevrage

5. STIMULATION :

comme stimulus à la pratique d’une activité,pour se donner de l’assurance

Chaque mode est coté sur une échelle à 4 niveaux.

Échelle validée en fonction du temps et du coefficient d’objectivité :

0 = jamais

1 = rarement

2 = parfois

3 = souvent

32

slide33

Comparaison des résultatsaux tâches de rappel sériel et alphabétique du test de mémoire alpha span

Témoins

Résultats

Alcooliques

Effet de groupe : F1,58 = 43,6, p < 0,001; Effet de condition : F1,58 = 90,9, p < 0,001;Interaction groupe–condition : F1,58 = 54,6, p < 0,001

* Une analyse ultérieure a révélé que les patients alcooliques ont obtenu des résultats inférieurs seulement à la tâche de rappel alphabétique (p < 0,01).

33

slide34

Nombre moyen d’erreurs commises par les alcooliques et les témoins au test de Hayling

E

r

r

e

u

r

s

Témoins

Alcooliques

Remarque : *** = p < 0,001

34

alcoolisme

Stratégies de traitement (I)

Alcoolisme

Entourage

Patient

1. Écouter

1. Écouter

2. Comprendre :

Évaluation motivationnelle

Type de consommation(occasionnelle, excessive, dépendance)

Situations de consommation

Co-morbidité et difficultés psychosociales

2. Aide de support

3. Soigner :

Informer

Sevrage

Suivi

alcoolisme1
Alcoolisme

Stratégies de traitement (II)

Sevrage

au domicile ou à l’hôpital

Lever la pharmacodépendance

- Valium (Diazépam) ou Tiapridal (Tiapride) en substitution

- Vitamines B

- Hydratation (jus de fruits sucrés)

- Acamprosate (4 à 6 par jour à partir du 3è jour)

Suivi

Médico-Psycho-Social

  • Contrôle de l’abstinence (consommation contrôlée ?)
  • Acquisitions de comportements alternatifs à la boisson
  • Psychothérapie spécifique
  • Acamprosate pendant 1 an, y compris pendant les rechutes
alcoolisme2
Alcoolisme

Stratégies de traitement (III)

Cas clinique

Madame D. née en 1961, études universitaires, mariée, 3 enfants (2 garçons, 1 fille), travail régulier.

  • Boisson : D’abord en contact social occasionnel, ensuite plus régulièrement et finalement consommation excessive. Depuis 1999 (38 ans) : signes de manque, dépendance psychologique +, dépendance physique ++, perte de contrôle.
  • 1ère demande de traitement (en 2000, elle a 39 ans) : bilan médical : N, sauf γGT 85 (N<36)psychologique : troubles relationnels majeurs avec son mari, fille anorexique T.S.social : NCure de sevrage (hôpital) efficace, Acamprosate durant 1 an (333 mg 6 fois par jour). Suivi ambulatoire, psychothérapie individuelle (assertivité) et familiale. Stabilisation pendant 6 ans.
  • Rechute (en 2006, elle a 45 ans) : en relation avecla situation de crise avec son mari.
  • Sevrage (à domicile) : efficace, reprise Acamprosate. Suivi : troubles dysthymiques, antidépresseurs, décision de séparation conjugale.
  • Stabilisation (2007… 46 ans)