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第十二章 免疫多样性产生的机制

第十二章 免疫多样性产生的机制. 第一节 免疫系统和免疫球蛋白. 第二节 免疫球蛋白基因的重组和体细胞突变. 第三节 免疫球蛋白重链恒定区基因. 第四节 T 细胞抗原受体基因. 第一节 免疫系统和免疫球蛋白. 一、 免疫系统. 1 、组成：. 体液免疫系统：针对细菌、胞外病毒和外来蛋白. 免疫反应 的 互补系统. 细胞免疫系统：破坏被病毒感染的宿主细胞、某 些寄生物和外来的移植组织. 淋巴细胞（ lymphocyte ）：造血干细胞 通过对外来物质特异的 模受体 识别抗原

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第十二章 免疫多样性产生的机制

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Presentation Transcript

  1. 第十二章 免疫多样性产生的机制

  2. 第一节 免疫系统和免疫球蛋白 第二节 免疫球蛋白基因的重组和体细胞突变 第三节 免疫球蛋白重链恒定区基因 第四节 T细胞抗原受体基因

  3. 第一节 免疫系统和免疫球蛋白

  4. 一、 免疫系统 1、组成： 体液免疫系统：针对细菌、胞外病毒和外来蛋白 免疫反应 的 互补系统 细胞免疫系统：破坏被病毒感染的宿主细胞、某 些寄生物和外来的移植组织 淋巴细胞（lymphocyte）：造血干细胞 通过对外来物质特异的模受体识别抗原 B、T淋巴细胞 涉及细胞 巨噬细胞：组织特异，来源于骨髓干细胞 吞噬大颗粒和细胞、抗原呈递细胞

  5. 2、B、T细胞 （1）B细胞：◘ bone marrow中完成发育 ◘ 表达独特的抗原膜结合受体-----一种抗体分子 ◘ 遇到抗原迅速分裂成子代： a)记忆细胞：长寿 表达与亲代细胞具有同一结合特性抗体 b)效应细胞：浆细胞，存活几天 产生分泌型的可溶性抗体 ◘ B细胞受体单独识别抗原 但需要TH细胞提供信号才能分泌抗体

  6. （2）T细胞： ◘ 迁移到thymus gland中完成后期发育 ◘ 表达抗原特异的膜受体－－T细胞受体 异二聚体 αβ或γδ两条蛋白链 ◘ T细胞识别与MHC结合的抗原 MHC major histocompatibility complex ◘ 受与MHC结合的抗原刺激激活分化成： 记忆T细胞 各种效应T细胞 ◘ 两种：T助细胞或TH细胞（helper T cell） 激活后分泌淋巴因子激活B、Tc和吞噬细胞等 T胞毒细胞或Tc细胞（cytotoxic T cell） 监视病毒感染细胞、肿瘤和外来移植组织

  7. （3）免疫反应分类 ◘ 体液免疫反应 依赖于B细胞，由分泌抗体 （Ig）来介导

  8. ◘ 细胞免疫反应

  9. 二、 免疫球蛋白（ Immunoglobulin） 可溶性的血清糖蛋白－－－Ig ◘ 两大特点 高度特异性、庞大多样性 1、结构： 非共价键和二硫键连接的轻、重链 两者均含可变区或 V区－－N端 和恒定区或C区 －－C端

  10. L链（214aa）－－VL、CL κ和λ两种，对一个Ig唯一 H链（426aa）－－VH、 CH1、CH2、CH3 恒定区的序列有 γ、α、μ、δ和ε五种类型 IgG、IgA、IgM、IgD和IgE （人体） VL和VH内有高变区－－ 真正抗原结合部位 负责抗体分子对抗原的识别 互补决定区－－CDR

  11. 第二节 免疫球蛋白基因的重组 和体细胞突变

  12. 一、 免疫球蛋白基因的组织 ◘ Ig基因有三个独立的基因家族分别编码两个轻链（κ和λ）、 一个重链（小鼠 6、16和12号染色体） ◘ 轻链基因家族的组成：L、V、J、C四类基因片段 L－－leader segment V －－variable segment J－－jioning segment C－－constant segment ◘ 重链家族：L、V、D、J、C五类片段 D－－diversity segment 高变区 ◘ J和C之间有增强子 ◘ 种系中基因数目变动较大

  13. 人的重链基因簇包括了所有组织重链的基因信息（重链恒定区九种C片段、两个假基因）人的重链基因簇包括了所有组织重链的基因信息（重链恒定区九种C片段、两个假基因）

  14. λ家族V基因后跟随着几个以J片段作为前导的C基因λ家族V基因后跟随着几个以J片段作为前导的C基因

  15. k家族（人和老鼠）的组成： V 基因（人<300、鼠～1000）、5个 J（一个假基因）、 1个 C基因

  16. 二、 免疫球蛋白基因形成过程中的重组机制 ◘ 除淋巴细胞外，所有细胞免疫球蛋白基因簇的结构都是 相同的－－种系结构 ◘ 骨髓干细胞在分化为成熟B淋巴细胞时出现免疫球蛋白 基因的体细胞重排 ◘ 即－－淋巴细胞中重组产生活性基因使免疫系统为基因组 的改变提供了广泛的基础 －－抗体分子的多样性

  17. 1、轻链基因V和J片段的重组 a） λ链的重组 ◘ 每个C片段前有 J跟随 ◘ 只发生一次重组 在V和J-C之间 (V和J的重组)

  18. b） κ链的重组 ◘ κ基因簇只有一个C ◘ V与C之间 5个J （一个假基因） ◘ 用到的每个 J都可以成为 V的外元终端 ◘ 整合J左边 的缺失掉 右边的拼接过程中作为内元

  19. 2、重链基因V、D和J片段的重组 ◘ 重链的可变 区由V和J基 因及第三个 D基因片段 编码 ◘ 重链的可变 区重组有两 个阶段 D-J重组、 VH和DJ重组

  20. ◘ 所有V基因的组织结构上很类似 a）第一个外元编 码信号序 （用于膜的黏附） b）第二个编码 可变区自身的 主要部分 c）其他部分由 D片段（只对H家族）和一条J片段提供

  21. ◘ 一个指定的B淋巴细胞产生λ、κ其中之一轻链同重链结合 ◘ 单特异性－－单个B细胞只产生一种抗体基因 ◘ 淋巴细胞为二倍体－－H、κ和λ都有两个等位基因 －－－重组表现为等位基因排斥（allelic exclusion） ◘ 轻链中表现为同型性项斥（isotypic exclusion） 往往只有κ链基因重组失败，才发动λ链基因重组 ◘ 抗体中大部分轻链是κ链，λ链往往占少部分 人类有约60%的轻链是κ链，约40%为λ链。老鼠有95% 的B细胞表达κ类型的轻链

  22. 3、重组的分子机制 ◘ 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize ◘ 轻重链重组涉及相同的机理（特异位点） 1） 重组位点 ◘ V下游、J上游、D两侧存在保守的重组信号序列（RSS） ◘ RSS: 共同的回文七核苷酸－－CACAGTG（与基因连接） 固定长度的间隔序列－－12bp或23bp 共同的富含A的九核苷酸－－ACAAAAACC

  23. ◘ 轻链中：κ链V下游与J上游的RSS方向相反 (间隔序列12、23) λ链(间隔序列12、23) ◘ 重链中：V下游与D上游的RSS方向相反(间隔序列23、12) ◘ D下游和J上游的RSS也有同样关系（12、23）

  24. 2） 重组机制 ◘ 重组只发生在间隔为12bp与23bp的不同RSS之间 －－－12－23规则 ◘ 涉及链的断裂和重接 ◘ 重组酶基因 rag(recombination activating gene) 编码蛋白质RAG1和RAG2 ◘ RAG1和RAG2识别RSS之间所形成的二级结构

  25. V L L V V L 9Nt 9Nt 12Nt 23Nt 7Nt 7Nt V J L a) RAG1/RAG2识别的二级 结构 ◘ 不同的V片段与J-C的重组 （H链 V与D、D与J-C） －－导致Ig多样性

  26. b) RAG1/RAG2复 合物切开七核苷酸 与基因接头处的一 条链（3‘－OH、 5’－P） c) 基因片段末端形成 发夹结构 游离3’－OH攻击 另一条链的酯键 （双链断裂） d) 连接反应导致序列 的变化－插入、缺失 （影响编码蛋白）

  27. ◘ 连接位点不同－－ 导致Ig的多样性

  28. 3) V基因只有和C连接 后才有活性 ◘ 涉及启动子和增强子 的作用 ◘ V-C连接后V的启动子 接近增强子后才有活 性 ◘ 增强子只在B细胞内 才有活性（组织…）

  29. 4) 重排中的等位相斥 ◘ 轻、重链中都涉及 ◘ Ig0－未经重排的种 系构型 Ig－－无效基因 Ig+－有效基因 ◘ 活性链的生成抑制 了进一步的重排

  30. 三、体细胞突变 ◘ 在体细胞原型球蛋白基因序列上发生的单个碱基突变 ◘ λ、κ轻链和重链都发现有体细胞突变

  31. 总结：产生抗体多样性的机制 a） 性细胞内含有多个V基因 b）V-J和V-D-J的重组 c） 重组部位的差异性 d） 体细胞突变 e） 重链和轻链的随机重组 ★ 各种机制相伴随,因此Ig多样性以乘积的方式增加

  32. L V-L 多位点连接 10 H V-L 多位点连接 100 L（）300 (V) × 5(J) ＝ 1500 （ L() ） H n × 100(V) × 20(D diversity) × 4(J) × 10(C) ＝ n × 80000 Ig 种类 1500 × 80000 × 10 × 100 ＝ n × 12 × 1010 远远多于抗原的种类（数百万种）

  33. 第三节 免疫球蛋白重链 恒定区基因

  34. ◘ B细胞分化之出,轻重链重排后经转录和拼接加工成成熟 mRNA后翻译成免疫球蛋白－－膜型－－IgM、IgD ◘ 成熟B细胞经抗原刺激－－－分泌型抗体IgM 再次抗原刺激后第二次重排 －－出现重链基因改变恒定区（C片段），即类型转换 抗原特异性不变－－－－IgG 或 IgA 或 IgE ◘ 类型转换后的B细胞－－－浆细胞 分泌大量单特异性的抗体

  35. 一、 免疫球蛋白重链恒定区基因 1、一个细胞同时产生两种以上Ig－－通过选择性拼接 （不同的加尾位点） 2、重链基因C片段的转换发生在转换区－－switch region S区－－－每个C片段的5’端（δ除外） ◘ 成熟的抗体形成细胞－－－使用同一系列的可变区基因， 通过C区变化转变抗体类型(可能与染色体间的交换有关)

  36. ◘ C区导致的抗体类型的转换

  37. 二、 膜型和分泌型球蛋白的产生 ◘ 通过C区基因不同方式 的转录而产生的

  38. 2、V→DJ重组 3、VDJ－μδ转录 4、翻译μ和δ 6、转录VJ－κ或 VJ－λ 7、翻译 κ或 λ 第一次抗原 T依赖抗原抗原、TH 免疫球蛋白产生的总结图 重链 轻链 1、D→J重组 5、V→J重组 8、膜IgM 膜IgD 9、分泌型IgM 10、换成IgG 或 IgA 或 IgE

  39. 第四节 T细胞抗原受体基因

  40. ◘ T细胞抗原受体－－TCR的抗原—MHC结合部位由四组不 同的基因编码：α和β、 γ和δ ◘ TCR的δ基因位于α基因座的 内部 ◘ TCR基因重排和Ig的重链重 排十分相似 ◘ TCR多样性的程度： V、D和J的重组 连接部位的差异 多个D区的存在

  41. 本章结束 !!

  42. 复习题 1、免疫球蛋白基因的组织形式如何？ 2、免疫球蛋白轻重链基因中的V基因表达机制 3、免疫球蛋白轻重链基因的重组机制 4、免疫球蛋白多样性产生的机制

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