Novinky v onkologii hlavy a krku

1. Novinky v onkologii hlavy a krku Doc. MUDr. Pavel Smilek, PhD. Klinika otorinolaryngologie a chirurgiehlavy a krku LF Masarykovy univerzityFN u sv. Anny v BrněPřednosta: Prof. MUDr. R. Kostřica, CSc

2. Co jsme věděli Maligní nádory hlavy a krku představují u mužů asi 6 %, u žen asi 2 % všech zhoubných nádorů.

3. Vývoj incidence karcinomů hlavy a krku co jsme věděli Počet nově diagnostikovaných nádorů na 100 000 osob Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR

4. co jsme věděli 5-leté přežití • I. klinické stadium 91 % • II. klinické stadium 77 % • III. klinické stadium 61 % • IV. a 32 % • IV. b 25 % • IV. c 4 % • lokoregionální recidivy až v 66% • sekundární malignity v aerodigestivním traktu se mohou vyskytnout až ve 40% u nemocných léčených pro první karcinom, kteří nepřestali kouřit • časté přidružené choroby (jaterní cirhóza, onemocnění oběhového a dýchacího ústrojí aj.). Lefebvre JL. Currentclinicaloutcomesdemandnewtreatmentoptionsfor SCCHN. AnnalsofOncology 2005,16 (Supplement 6), s. vi7-vi12. ISSN 0923-7534

5. Možnosti zlepšení výsledků léčby • preventivní programy zacílené na rizikové skupiny (kouření, alkohol aj.), vakcinace vůči HPV? • časnější záchyt onemocnění - zvýšená onkologická ostražitost odborných i praktických lékařů • chemoterapie - nové látky, nová schémata, ozáření - nové frakcionační režimy • individualizace léčby (tailor fit therapy) - nalezení vhodných prognostických faktorů - např. hodnocení proliferace, apoptózy, DNA ploidita, individuální citlivost na chemother. • nové možnosti léčby – cílená léčba, imunoterapie, genová terapie

6. časnější záchyt onemocnění…

7. Zvýšená onkologická „bdělost“

8. Spinocelulární karcinom měkkého patra T1

9. Prekancerózy, vyhledávání počátečních stadií…

10. co jsme se dozvěděli • Důraz na kvalitu života, funkční operace • Využití plastické chirurgie - laloků s definovanou cévní stopkou • Záchovný protokol – zachování orgánů, minimalizace chirurgie bez obětování délky života • Robotická chirurgie - výkony v oblasti kořene jazyka • Chemoterapie – neoadjuvance kombinace TPF • Kombinované režimy (ozáření + chemoterapie, ozáření + cílená léčba) • Cílená léčba • Nové poznatky o viru HPV typ 16 a proteinu p16

11. Gavilan Javier: Praktický přístup k funkčním a selektivním krčním disekcím • Funkční bloková disekce (FND) • Koncept 60. let XX. století: „více je lépe“ revidován (oboustranné disekce…) • Funkční koncept znamená disekci podél fasciálních rovin. Funkční znamenávyužití fasciálních kompartmentůk odstranění lymfatických struktur krku.

12. Faryngo a tracheostoma u pac. po laryngo-pharyngektomii co jsme dělali

13. mikrochirurgie – volné laloky s definovanou cévní stopkou Smilek P, Kostřica R, Hložek J, Veselý J. Reconstruction of large postoperative defects after laryngopharyngectomies from an otorhinolaryngologist's point of view. Libri oncologici, Zagreb : University Hospital for Tumors, Zagreb, 31, 1-3, od s. 47-51, 5 s. ISSN 0300-8142. 2003.

14. co jsme dělali

16. Plastická chirurgie – volné laloky s definovanou cévní stopkou u pokročilého karcinomu maxily

17. co jsme věděli Karcinomy dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu a laryngu Klinické stadiumI a II Klinické stadiumIII a IVa,b Klinické stadiumIII a IVc (M1) +recidivy Operace Radioterapie Operabilní nádory Inoperabilní nádory Proč jste nezkusili chemo-radioterapii? Operace s  pooperační radioterapií nebochemoradioterapií Záchovný protokol (karcinom hypofaryngu alaryngu) Chemoradioterapie nebo radioterapie + cetuximab nebo radioterapie event. záchrannáchirurgie Další léčebné možnosti v klinické úvaze: 2 cykly chemoterapie, je-li léčebná odpověď, pak další cyklus, zvážení operability, event. operace, následně ozáření. Není-li léčebná odpověď –paliativní ozáření. Smilek P, Kostřica R, Mechl Z, Spurný V. Maligní nádory hlavy a krku. s. 21-31. In Vorlíček a kol. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. 1. vyd. Praha: Grada Publishing, spol. s r.o., 2002. 604s. ISBN 80-7169-792-3.

18. co jsme se dozvěděli Léčba se záměrem zachování orgánů… Chemo - radioterapie vyšší SPF • nižší podíl buněk s realizovanou proliferací na jednotku apoptózy • relativně dobrý celkový stav (KI, BMI, váhový úbytek) • Chirurgická léčba Kombinace zvýšeného apoptotického prahu (vyšší exprese p53, bcl-2) a nižšího podílu buněk ve fázi SPF a vyššího podílu buněk ve fázi G2M buněčného cyklu Pokročilejší nádor (větší objem nádoru), Nižší exprese Ki-67 Nižší mikrovaskulární denzita (hypoxie tumoru)

19. Indukční chemoterapie • Indikace: záchovný protokol; neresekabilní nádory. • TPF kombinace: cisplatina + 5-fluorouracil + taxany. • Posner (Posner M.R.: Paradigm Shift in the Treatment of Head and Neck Cancer: Tle Role of Neoadjuvant Chemotherapy. The Oncologist, 2005, 10 (suppl 3), 11-19.):přidání taxanů (docetaxel nebo paclitaxel) ke standardní kombinaci v indukční chemoterapii zlepšuje léčebnou odpověď a výsledky přežití. • Bourhis analyzoval 24 prací z let 1994-2004 a došel k závěru, že indukční chemoterapie poskytuje 8 % benefit pro 5leté celkové přežití.(Bourhis, J.: New approaches to enhance chemotherapy in SCCHN Ann Oncol 2005, 16; Suppl 6, 20-25).

20. Kombinovaná radiochemoterapie • ASCO 2000 (Americké společnost pro klinickou onkologii): kombinovaná chemoterapie (karboplatina + taxany) podaná současně s ozářením v různých režimech přináší výrazný benefit . • Urba, S.G., Moon J., Shankar Giri P.G. et al: Organ Preservation for Advanced Resectable Cancer of the Base of Tongue and Hypopharynx: A Southwest Oncology Group Trial. J Clin Oncol, 2005, 23, 88-95.

21. „Cílená léčba“ • Zvýšená exprese EGFR u 70-100 % HNSCC • zablokování signální cesty • aktivace ADCC (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity) - na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu, platí pro protilátky třídy IgG1 (např. Cetuximab) • Aktivace komplementu a na komplementu závislé cytotoxicity • Závislost účinku na existenci genetických alterací

22. Signální cesta EGFR v kancerogenezi

23. Mechanizmus účinku inhibitorů EGFR

24. EGFR receptory nejsou v hemopoetické tkáni, ale jsou přítomny v kůži, jaterní tkáni a v GIT. • Z toho plynou nežádoucí účinky: průjem, kožní vyrážka (tzv. rash), hypomagnezémie aj. • Oproti chemoterapii méně než. účinků, působí více cíleně proti nádorovým buňkám. Kožní vyrážka, asi 14 dní po ukončení léčby RT+Cetuximab

25. Genetické alterace signální cesty EGFR + • Amplifikace genu pro EGFR + • Marker pozitivní odpovědi. • Zmnožení počtu genů EGFR v buňce • Spojováno s negativní prognózou, ale zároveň lepší odpovědí na cílenou léčbu • Mutace tyrozinkinázové domény + • Marker pozitivní odpovědi. • Aktivující mutace (delece exonu 19, bodové mutace exonu 21) – lepší odpověď na stimulaci prostřednictvím EGF • Mutovaný receptor váže intracelulární inhibitor s vyšší aktivitou • V asijských zemích vyšší záchyt, vyšší účinnost intracelulárních inhibitorů (0-4 % u bělošské populace, asi 7 % u asijské populace)

26. Genetické alterace signální cesty EGFR- • Mutace K-ras genu • Marker negativní odpovědi • Kontinuální aktivace signální cesty nezávisle na aktivaci nebo inhibici receptoru • Vzácný výskyt – jen asi 3,5 % u bílé populace; Thaj-wan – žvýkání bételových oříšků – výskyt v 18 % • Mutace EGFRvIII • Marker negativní odpovědi. • Receptoru chybí extracelulární doména a proto se na něj nemůže navázat ligand ani extracel. Inhibitor • Schopnost dimerizace i bez navázání ligandu a kontinuální aktivace signální cesty vedoucí k rezistenci na protinádorovou léčbu • Spojováno s negativní prognózou • STAT3 • Marker negativní odpovědi • Jedním z rodiny signálních přenašečů a aktivátorů transkripce • Tumory vzniklé z buněčných linií s aktivovanou STAT3 rostou rychleji

27. Co jsme věděli • Karcinomy faryngu a laryngu byly dlouho považovány za jednolitou skupinu, na jejímž vzniku se podílí především kouření.

28. co jsme se dozvěděli • Řada epidemiologických studií a molekulární patologie prokazují, želidský papillomavirus (HPV), zvláště typu 16je etiologicky spojen s podskupinou orofaryngeálního karcinomu Gillison 2009

29. HPV a prognóza orofaryngeálního ca Meta-analýza (Ragin 2007) HPV + pacienti mají 18% redukci rizika úmrtí 38% redukci recidivy

30. p 16 Protein p16 má funkci nádorového supresoru P16 je inhibitor cyklin dependentní kinasy CDK inhibicí Rb fosforylace, reguluje transkripční program buněčné proliferace. Ztráta funkce p16 je připisována kouření. Exprese p16 u HNSCC označuje skupinu HPV indukovaných nádorů s dobrou prognózou

31. HPV negativní/ p16 nízké (třída I) • horší prognóza • horší odpověď na první léčbu • v anamnese více kouření • vyšší stav T • HPV pozitivní/p 16 negativní (třída II) • vyšší % místní recidiv • nižší stadia TNM • HPV positivní/p16 vysoké (třída III) • zlepšené přežití • nižší % místní recidiv • nižší pokročilost onemocnění • nekuřáci • nízce dif. karcinom

32. Profil nemocného OSCC se během posledních 20 let mění! Dříve: Starší muži, kuřáci, alkoholici, horší socioekonomická situace HPV negativní. Dnes: mladší osoby, vzdělaní, dobrého stavu a postavení, bez abusu kouření a alkoholu HPV pozitivní. Lippman 2009

33. Léčba HPV pozitivních OSCC • Orgán zachovávající strategie by mohla být úspěšnější. • Lepší odpověď na indukční chemo a chemoRT • Fakhry J NatInst 2008: 100, 261

34. Profylaktické vakcíny Nadějné pro redukci HPV+ OSCC • Zvířata imunizovaná proti HPV16 = redukce orálních lézí • Dopad těchto vakcín na výskyt orální infekce HPV u lidí není znám • Zkouší se terapeutické vakcíny.

35. k zapamatování • Výskyt HPV + HNSCC se během posledních 3 dekád zvýšil díky sexuálním praktikám, spojeným s přenosem virů. • HPV spojení má být podezříváno u mladých jedinců, nekuřáků,ne-alkoholiků, s bazaloidním nádorem. • HPV + nádory mají lepší prognózu a odpovídají lépe na chemoradioterapii.

36. co bychom měli dělat • Prevence • Včasný záchyt nádorových onemocnění, onkologická ostražitost • Prognóza závisí na stavu nemocného před léčbou (stav výživy) • Management – absolvovat vyšetření i léčbu v co nejkratším možném času (UZ, zubní vyšetření)

37. k zapamatování • Včasný záchyt nádorových onemocnění, onkologická ostražitost • Nehojící se eflorescence na kůži • Jednostranná nosní neprůchodnost, opakované krvácení z nosu • Asymetrie v oblasti isthmus facium • Chrapot u rizikové skupiny obyvatel trvající delší dobu jak 14 dní by měl vyšetřit zkušený otolaryngolog/foniatr • Pocit cizího tělesa v krku • Zduření na krku

38. Otázky ? ~ Odpovědi !