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Adjuvantes

Adjuvantes. Francisco José de la Prada Alvarez. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Son Dureta. 2.2 Según la causa subyacente se reconocen tres tipos generales de dolor: 1) nociceptivo somático 2) nociceptivo visceral 3) neuropático.

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  1. Adjuvantes Francisco José de la Prada Alvarez. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Son Dureta

  2. Programa Informed

  3. Programa Informed

  4. Programa Informed

  5. 2.2 Según la causa subyacente se reconocen tres tipos generales de dolor: 1) nociceptivo somático 2) nociceptivo visceral 3) neuropático. • 2.2.1 El dolor nociceptivo somático proviene de la estimulación de nociceptores específicos en los tejidos cutáneo y conjuntivo profundo (músculos, tendones, huesos, etc.), y se suele asociar a lesión o enfermedad. El dolor somático se describe a menudo como “sordo” o “agudo” y como “algia”. El dolor somático suele ser constante y por lo general se controla al eliminar la causa o al tratar la patología subyacente. Programa Informed

  6. 2.2 Según la causa subyacente se reconocen tres tipos generales de dolor: • 1) nociceptivo somático 2) nociceptivo visceral 3) neuropático. • 2.2.2 El dolor nociceptivo visceral es un dolor que se origina por la lesión, distensión, obstrucción o inflamación de los órganos torácicos, abdominales o pélvicos. Por ejemplo, el dolor visceral puede provenir de la obstrucción de una víscera hueca (p. ej., el intestino), la distensión o la isquemia de los componentes del intestino o por el rápido estiramiento de la cápsula de un órgano sólido (hígado). Programa Informed

  7. 2.2 Según la causa subyacente se reconocen tres tipos generales de dolor: • 1) nociceptivo somático 2) nociceptivo visceral 3) neuropático. • 2.2.3 El dolor neuropático está causado por la lesión o la destrucción de los nervios localizados en la periferia o en el sistema nervioso central. Esto provoca una función anormal del nervio, que se manifiesta como un dolor que se califica de “quemazón”, “latigazo” u “hormigueo”. El dolor neuropático puede ser constante y sostenido, pudiendo existir un dolor intermitente, sobreimpuesto, similar a un choque, que se describe como eléctrico o en escopetazo. Además, pueden aparecer sensaciones anormales como alodinia, parestesia y disestesia. Programa Informed

  8. Programa Informed

  9. Programa Informed

  10. Los analgésicos adyuvantes tricíclicos son la amitriptilina, la doxepina, la imipramina, la desipramina y la nortriptilina. Son especialmente útiles en los síndromes de dolor neuropático. • Los analgésicos adyuvantes anticonvulsivantes son la carbamazepina, la difenilhidantoína, el ácido valproico, el divalproato sódico y gabapentina. Son especialmente útiles en el dolor neuropático lancinante. • La dexametasona y la prednisona son los corticoides utilizados con mayor frecuencia en el tratamiento del dolor. Una serie de alteraciones dolorosas responden a su empleo, entre ellas el dolor óseo metastásico, el aumento de la presión intracraneal, la compresión aguda de la médula espinal y el dolor neuropático debido a la infiltración o la compresión por el tumor. • La metotrimeprazina es un analgésico neuroléptico de probada utilidad en los pacientes con cáncer avanzado que tienen dolor con ansiedad, agitación o náuseas. • El clonazepam es una benzodiazepina ampliamente aceptada en el tratamiento del dolor neuropático. Programa Informed

  11. Anticonvulsivantes • Los anticonvulsivantes utilizados en el manejo del dolor incluyen la carbamazepina, la difenilhidantoína y los fármacos relacionados con el ácido valproico y gabapentina. Todos se han mostrado útiles en el tratamiento del dolor neuropático. • Los anticonvulsivantes se han utilizado para el tratamiento del dolor desde hace más de 50 años. • Fenitoina, Carbamacepina, ácido valproico, gabapentina, topiramate, vigabatrina, tiagabina, levetiracetam, zonisamida y oxcarbacepina. Programa Informed

  12. Anticonvulsivantes • Limitaciones de uso. • Los más antiguos (fenitoina, carbamacepina y acido valproico) requieren monitorizacion sanguínea y de la función hepática. • Efectos secundarios en un alto porcentaje de pacientes. Programa Informed

  13. Programa Informed

  14. Programa Informed

  15. Anticonvulsivantes • Gabapentina: el más efectivo; debe considerarse de primera elección en el tratamieto del dolor neuropático. • Neuralgia del trigémino: carbamacepina y luego lamotrignina, toppiromato, o gabapentina, solos o en combinación. • Neuropatía diabética: carbamazepine, gabapentina y oxcarbacepina. • Fenitoina: barato, disponible por vía oral y parenteral. Programa Informed

  16. N03AA-Barbitúricos Programa Informed

  17. N03AB-Hidantoinas Programa Informed

  18. N03AD-Carboxamidas Programa Informed

  19. N03AG-Acidos grasos Programa Informed

  20. Gabapentina N03AX-Otros antiepilépticos Programa Informed

  21. Gabapentina • Molécula estructuralmente relacionada con GABA. • No se une a los receptores GABA, ni influye en su síntesis ni recaptación. • Parece que se une a receptores de calcio voltaje dependientes, localizados presinapticamente, que modulan la liberación de neurotransmisores excitatorios relacionados con la nociocepcion y la genesis de epilepsia. Programa Informed

  22. Gabapentina • DOSING: ADULTSAnticonvulsant: Oral:  Initial: 300 mg 3 times/day, if necessary the dose may be increased up to 1800 mg/day  Maintenance: 900-1800 mg/day administered in 3 divided doses; doses of up to 2400 mg/day have been tolerated in long-term clinical studies; up to 3600 mg/day has been tolerated in short-term studies  Note: If gabapentin is discontinued or if another anticonvulsant is added to therapy, it should be done slowly over a minimum of 1 week. • Chronic pain (unlabeled use): Oral: 300-1800 mg/day given in 3 divided doses has been the most common dosage range • Postoperative pain (unlabeled use): 300-1200 mg 1-2 hours before surgery • Postherpetic neuralgia: Day 1: 300 mg, Day 2: 300 mg twice daily, Day 3: 300 mg 3 times/day; dose may be titrated as needed for pain relief (range: 1800-3600 mg/day, daily doses >1800 mg do not generally show greater benefit) Programa Informed

  23. Gabapentina • DOSING: PEDIATRIC • Anticonvulsant: Oral  Children 3-12 years: Initial: 10-15 mg/kg/day in 3 divided doses; titrate to effective dose over ~3 days; dosages of up to 50 mg/kg/day have been tolerated in clinical studies    Children 3-4 years: Effective dose: 40 mg/kg/day in 3 divided doses    Children 5-12 years: Effective dose: 25-35 mg/kg/day in 3 divided doses  Children >12 years: Refer to adult dosing. • Note: If gabapentin is discontinued or if another anticonvulsant is added to therapy, it should be done slowly over a minimum of 1 week Programa Informed

  24. Gabapentina • DOSING: ELDERLY — • Studies in elderly patients have shown a decrease in clearance as age increases. This is most likely due to age-related decreases in renal function; dose reductions may be needed. Programa Informed

  25. Gabapentina • DOSING: RENAL IMPAIRMENT — • Hemodialysis: Dialyzable • Gabapentin Dosage Adjustments in Renal Impairment • Clcr 60 mL/minute): 300-1200 mg 3 times/day • Clcr >30-59 mL/minute: 200-700 mg twice/day • Clcr >15-29 mL/minute: 200-700 mg/day • Clcr 15 mL/minute: 100-300 mg/day • Clcr <15 mL/minute: Reduce daily dose in proportion to creatinine clearance. • Hemodialysis single supplemental dose: 125-350 mg (given after each 4 hours of hemodialysis). Programa Informed

  26. Gabapentina • ADVERSE REACTIONS SIGNIFICANT — As reported in patients >12 years of age, unless otherwise noted in children (3-12 years) • >10%:  Central nervous system: Somnolence (20%; children 8%), dizziness (17% to 28%; children 3%), ataxia (13%), fatigue (11%)  Miscellaneous: Viral infection (children 11%) Programa Informed

  27. Gabapentina • ADVERSE REACTIONS SIGNIFICANT — As reported in patients >12 years of age, unless otherwise noted in children (3-12 years) • 1% to 10%:  Cardiovascular: Peripheral edema (2% to 8%), vasodilatation (1%)  Central nervous system: Fever (children 10%), hostility (children 8%), emotional lability (children 4%), fatigue (children 3%), headache (3%), ataxia (3%), abnormal thinking (2% to 3%; children 2%), amnesia (2%), depression (2%), dysarthria (2%), nervousness (2%), abnormal coordination (1% to 2%), twitching (1%), hyperesthesia (1%)  Dermatologic: Pruritus (1%), rash (1%)  Endocrine & metabolic: Hyperglycemia (1%)  Gastrointestinal: Diarrhea (6%), nausea/vomiting (3% to 4%; children 8%), abdominal pain (3%), weight gain (adults and children 2% to 3%), dyspepsia (2%), flatulence (2%), dry throat (2%), xerostomia (2% to 5%), constipation (2% to 4%), dental abnormalities (2%), appetite stimulation (1%)  Genitourinary: Impotence (2%)  Hematologic: Leukopenia (1%), decreased WBC (1%)  Neuromuscular & skeletal: Tremor (7%), weakness (6%), hyperkinesia (children 3%), abnormal gait (2%), back pain (2%), myalgia (2%), fracture (1%)  Ocular: Nystagmus (8%), diplopia (1% to 6%), blurred vision (3% to 4%), conjunctivitis (1%)  Otic: Otitis media (1%)  Respiratory: Rhinitis (4%), bronchitis (children 3%), respiratory infection (children 3%), pharyngitis (1% to 3%), cough (2%)  Miscellaneous: Infection (5%) Programa Informed

  28. Gabapentina • CONTRAINDICATIONS — Hypersensitivity to gabapentin or any component of the formulation • DRUG INTERACTIONS — CNS depressants: Sedative effects may be additive with CNS depressants; includes ethanol, barbiturates, narcotic analgesics, and other sedative agents. Monitor for increased effect. Programa Informed

  29. Gabapentina • EMABARAZO — • Efectos teratogénicos en animales de experimentación. • LACTANCIA — • Pasa a la leche materna. Los recien nacidos pueden estar expuestos a 1 mg/kg/dia de gabapentina Programa Informed

  30. Gabapentina • TOXICOLOGY / OVERDOSE COMPREHENSIVE — • Acute oral overdoses up to 49 g have been reported; double vision, slurred speech, drowsiness, lethargy, and diarrhea were observed. • Tratamiento: • De soporte. • Lavado gastrico, carbón activado, catárticos. • Hemodialisis. Programa Informed

  31. Gabapentina • PHARMACODYNAMICS / KINETICSAbsorption: 50% to 60% from proximal small bowel by L-amino transport system • Distribution: Vd: 0.6-0.8 L/kg • Protein binding: <3% • Bioavailability: Inversely proportional to dose due to saturable absorption:  900 mg/day: 60%  1200 mg/day: 47%  2400 mg/day: 34%  3600 mg/day: 33%  4800 mg/day: 27% • Half-life elimination: 5-7 hours; anuria 132 hours; during dialysis 3.8 hours • Excretion: Proportional to renal function; urine (as unchanged drug) Programa Informed

  32. Programa Informed

  33. Antidepresivos • Los tricíclicos se han mostrado efectivos en el tratamiento del dolor neuropático, especialmente las disestesias continuas y el dolor lancinante. • También son útiles en el dolor con depresión e insomnio (Cherny, 1995, 254–255). • Sus mecanismos de acción analgésica consisten en un efecto bloqueador del dolor a la altura de la médula, una mejoría del humor y una potenciación o favorecimiento de la analgesia opioide. • Efectos adversos: sedación, síntomas colinérgicos y de la conducción cardíaca como la sequedad de boca, la visión borrosa, la retención urinaria y anomalías de la conducción cardíaca. Programa Informed

  34. Antidepresivos • Ninguno de los ADT tienen la indicación para el tratamiento del dolor. • La Amitriptilina es el más estudiado, pero también se han utilizado doxepin, imipramine, nortriptyline, y desipramine • Tienen efectos analgésicos independientes y capacidad para controlar los sintoma depresivos asociados con el dolor crónico. • Mecanismo analgésico desconocido. • Inhibición de la recaptación de seroronina y norpeinefrina. • Potenciación del sistema opioide endógeno. • En el dolor crónico se usan a dosis inferiores a las usdas en la depresión. Programa Informed

  35. Antidepresivos • El efecto analgésico puede ocurrir tras días de tratamiento, y a veces son necesarias semanas de tratamiento antes de obtener un efecto beneficioso. • A veces es necesario cambiar a otro ADT si no se obtiene tratamiento. • Estan contraindicados en pacientes con alteracion del ritmo cardíaco y alteraciones gastrointestinales. Programa Informed

  36. N06AA-Antidepresivos inhibidores no selectivos de monoaminas Programa Informed

  37. N06AB-Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Nota 1: Otros antidepresivos Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) como los fármacos: Fluvoxamina (Dumirox) Paroxetina (Seroxat), Sertralina (Besitran) y Citalopram (Seropram) no están incluidos en la Guía. Cuando un paciente ingresa con un tratamiento de origen ambulatorio se considera adecuado seguir con el mismo tratamiento mientras el paciente permanezca ingresado. Consultar programa de intercambio terapéutico. Nota 2: Escitalopram (Cipralex, Entact, Esertia) y programa de intercambio terapéutico. Se acuerda no incluir Escitalopram en la Guía Farmacoterapéutica (Reunión CFT 09-02-2005) Dentro del programa de intercambio terapéutico (PIT) del hospital, los pacientes que ingresen en tratamiento con escitalopram se pasarán a citalopram, siendo la equivalencia de dosis:Escitalopram 10 mg equivale a citalopram 20 mg. Escitalopram 20 mg equivale a citalopram 40 mg. El escitalopram es el S(+)-enantiómero del antidepresivo citalopram Programa Informed

  38. N06AF-Antidepresivos Inhibidores no selectivos de la MAO Programa Informed

  39. N06AX-Otros antidepresivos Programa Informed

  40. Amitriptilina • Mecanismo de acción: • Aumenta la concentración sináptica de serotonina y/o norepinefrina en el SNC por inhibición de su recaptación por la membrana presinaptica de la neurona. Programa Informed

  41. N06AA-Antidepresivos inhibidores no selectivos de monoaminas Programa Informed

  42. Amitriptilina • DOSING: ADULTSDepression: Oral: 50-150 mg/day single dose at bedtime or in divided doses; dose may be gradually increased up to 300 mg/day. • Chronic pain management (unlabeled use): Oral: Initial: 25 mg at bedtime; may increase as tolerated to 100 mg/day. • Migraine prophylaxis (unlabeled use): Oral: Initial: 10-25 mg at bedtime; usual dose: 150 mg; reported dosing ranges: 10-400 mg/day Programa Informed

  43. Amitriptilina • DOSING: PEDIATRIC • Chronic pain management (unlabeled use): Oral: Initial: 0.1 mg/kg at bedtime, may advance as tolerated over 2-3 weeks to 0.5-2 mg/kg at bedtime • Depressive disorders:  Children (unlabeled use): Oral: Initial doses of 1 mg/kg/day given in 3 divided doses with increases to 1.5 mg/kg/day have been reported in a small number of children (n=9) 9-12 years of age; clinically, doses up to 3 mg/kg/day (5 mg/kg/day if monitored closely) have been proposed  Adolescents: Initial: 25-50 mg/day; may administer in divided doses; increase gradually to 100 mg/day in divided doses. • Migraine prophylaxis (unlabeled use): Oral: Initial: 0.25 mg/kg/day, given at bedtime; increase dose by 0.25 mg/kg/day to maximum 1 mg/kg/day. Reported dosing ranges: 0.1-2 mg/kg/day; maximum suggested dose: 10 mg. Programa Informed

  44. Amitriptilina • DOSING: ELDERLY — • Depression: Oral: Initial: 10-25 mg at bedtime; dose should be increased in 10-25 mg increments every week if tolerated; dose range: 25-150 mg/day. • DOSING: RENAL IMPAIRMENT — Nondialyzable • DOSING: HEPATIC IMPAIRMENT — Use with caution and monitor plasma levels and patient response. Programa Informed

  45. Los efectos anticolinérgicos pueden provocar en pacientes en HD aumento de la sed y del peso (boca seca), hiperglucemia, y aumento de la osmolaridad extracelular.La hipoK, hipoCa y alcalosis transitoria intradiálisis (factores que alteran el intervalo QT) pueden aumenta la susceptibilidad a la aparición de arritmias cardíacas. Programa Informed

  46. Amitriptilina • USE — Relief of symptoms of depression • USE - UNLABELED / INVESTIGATIONAL — • Analgesic for certain chronic and neuropathic pain; • prophylaxis against migraine headaches; • treatment of depressive disorders in children Programa Informed

  47. Amitriptilina • ADVERSE REACTIONS SIGNIFICANT — Anticholinergic effects may be pronounced; moderate to marked sedation can occur (tolerance to these effects usually occurs). • Frequency not defined. • Cardiovascular: Orthostatic hypotension, tachycardia, ECG changes (nonspecific), AV conduction changes, cardiomyopathy (rare), MI, stroke, heart block, arrhythmia, syncope, hypertension, palpitation • Central nervous system: Restlessness, dizziness, insomnia, sedation, fatigue, anxiety, cognitive function impaired, seizure, extrapyramidal symptoms, coma, hallucinations, confusion, disorientation, coordination impaired, ataxia, headache, nightmares, hyperpyrexia • Dermatologic: Allergic rash, urticaria, photosensitivity, alopecia • Endocrine & metabolic: Syndrome of inappropriate ADH secretion • Gastrointestinal: Weight gain, xerostomia, constipation, paralytic ileus, nausea, vomiting, anorexia, stomatitis, peculiar taste, diarrhea, black tongue • Genitourinary: Urinary retention • Hematologic: Bone marrow depression, purpura, eosinophilia • Neuromuscular & skeletal: Numbness, paresthesia, peripheral neuropathy, tremor, weakness • Ocular: Blurred vision, mydriasis, ocular pressure increased • Otic: Tinnitus • Miscellaneous: Diaphoresis, withdrawal reactions (nausea, headache, malaise) • Postmarketing and/or case reports: Neuroleptic malignant syndrome (rare), serotonin syndrome (rare) Programa Informed

  48. Amitriptilina • DRUG INTERACTIONS — Substrate of CYP1A2 (minor), 2B6 (minor), 2C9 (minor), 2C19 (minor), 2D6 (major), 3A4 (minor); Inhibits CYP1A2 (weak), 2C9 (weak), 2C19 (weak), 2D6 (weak), 2E1 (weak) • Altretamine: Concurrent use may cause orthostatic hypertension. • Amphetamines: TCAs may enhance the effect of amphetamines; monitor for adverse CV effects. • Anticholinergics: Combined use with TCAs may produce additive anticholinergic effects. • Antihypertensives: Amitriptyline inhibits the antihypertensive response to bethanidine, clonidine, debrisoquin, guanadrel, guanethidine, guanabenz, guanfacine; monitor BP; consider alternate antihypertensive agent. • Beta-agonists: When combined with TCAs may predispose patients to cardiac arrhythmias. • Bupropion: May increase the levels of tricyclic antidepressants; based on limited information, monitor response. • Carbamazepine: Tricyclic antidepressants may increase carbamazepine levels; monitor. • Cholestyramine and colestipol: May bind TCAs and reduce their absorption; monitor for altered response. • Cisapride: May increase the risk of QTc prolongation and/or arrhythmia; concurrent use is contraindicated. • Clonidine: Abrupt discontinuation of clonidine may cause hypertensive crisis; amitriptyline may enhance the response (also see note on antihypertensives). • CNS depressants: Sedative effects may be additive with TCAs; monitor for increased effect; includes benzodiazepines, barbiturates, antipsychotics, ethanol, and other sedative medications. Programa Informed

  49. Amitriptilina • DRUG INTERACTIONS — Substrate of CYP1A2 (minor), 2B6 (minor), 2C9 (minor), 2C19 (minor), 2D6 (major), 3A4 (minor); Inhibits CYP1A2 (weak), 2C9 (weak), 2C19 (weak), 2D6 (weak), 2E1 (weak) • CYP2D6 inhibitors: May increase the levels/effects of amitriptyline; example inhibitors include chlorpromazine, delavirdine, fluoxetine, miconazole, paroxetine, pergolide, quinidine, quinine, ritonavir, and ropinirole. • Epinephrine (and other direct alpha-agonists): Pressor response to I.V. epinephrine, norepinephrine, and phenylephrine may be enhanced in patients receiving TCAs. (Note: Effect is unlikely with epinephrine or levonordefrin dosages typically administered as infiltration in combination with local anesthetics.) • Fenfluramine: May increase tricyclic antidepressant levels/effects. • Hypoglycemic agents (including insulin): TCAs may enhance the hypoglycemic effects of tolazamide, chlorpropamide, or insulin; monitor for changes in blood glucose levels; reported with chlorpropamide, tolazamide, and insulin. • Levodopa: Tricyclic antidepressants may decrease the absorption (bioavailability) of levodopa; rare hypertensive episodes have also been attributed to this combination. • Linezolid: Hyperpyrexia, hypertension, tachycardia, confusion, seizures, and deaths have been reported with agents which inhibit MAO (serotonin syndrome); this combination should be avoided. • Lithium: Concurrent use with a TCA may increase the risk for neurotoxicity. • MAO inhibitors: Hyperpyrexia, hypertension, tachycardia, confusion, seizures, and deaths have been reported (serotonin syndrome); this combination should be avoided. Programa Informed

  50. Amitriptilina • DRUG INTERACTIONS — Substrate of CYP1A2 (minor), 2B6 (minor), 2C9 (minor), 2C19 (minor), 2D6 (major), 3A4 (minor); Inhibits CYP1A2 (weak), 2C9 (weak), 2C19 (weak), 2D6 (weak), 2E1 (weak) • MAO inhibitors: Hyperpyrexia, hypertension, tachycardia, confusion, seizures, and deaths have been reported (serotonin syndrome); this combination should be avoided. • Methylphenidate: Metabolism of amitriptyline may be decreased. • Phenothiazines: Serum concentrations of some TCAs may be increased; in addition, TCAs may increase concentration of phenothiazines; monitor for altered clinical response. • QTc prolonging agents: Concurrent use of tricyclic agents with other drugs which may prolong QTc interval may increase the risk of potentially fatal arrhythmias; includes type Ia and type III antiarrhythmics agents, selected quinolones (sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, grepafloxacin), cisapride, and other agents. • Ritonavir: Combined use of high-dose tricyclic antidepressants with ritonavir may cause serotonin syndrome in HIV-positive patients; monitor. • Sucralfate: Absorption of tricyclic antidepressants may be reduced with coadministration. • Sympathomimetics, indirect-acting: Tricyclic antidepressants may result in a decreased sensitivity to indirect-acting sympathomimetics; includes dopamine and ephedrine; also see interaction with epinephrine (and direct-acting sympathomimetics). • Tramadol: Tramadol's risk of seizures may be increased with TCAs. • Valproic acid: May increase serum concentrations/adverse effects of some tricyclic antidepressants. • Warfarin (and other oral anticoagulants): Amitriptyline may increase the anticoagulant effect in patients stabilized on warfarin; monitor INR. Programa Informed

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