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慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答

慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答. 问题 1 ： 慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的最终目标是什么？. 慢性乙型病毒性肝炎治疗指南不断更新. 美国专家组治疗规范 8. APASL 11. AASLD 6. 美国专家组治疗规范 10. 美国专家组治疗规范 5. 中国指南 14. AASLD 2. NIH 13. EASL 4. EASL 12. APASL 7. AASLD 9. APASL 1. APASL 3. 2001. 2004. 2005. 2006. 2008. 2000. 2003. 2007. 2009.

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慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答

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  1. 慢性乙型病毒性肝炎治疗中的常见问题及解答

  2. 问题1：慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的最终目标是什么？问题1：慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的最终目标是什么？

  3. 慢性乙型病毒性肝炎治疗指南不断更新 美国专家组治疗规范8 APASL11 AASLD6 美国专家组治疗规范10 美国专家组治疗规范5 中国指南14 AASLD2 NIH13 EASL4 EASL12 APASL7 AASLD9 APASL1 APASL3 2001 2004 2005 2006 2008 2000 2003 2007 2009 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825–841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al.Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3–S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87–106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857–861. 7. Liaw YF, et al.Liver Int 2005;25:472–489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936–962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507–539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al.Hepatol Int. 2008;2:263–283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50:227–242. 13. Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 2009;150:104-110. 14.中华肝脏病杂志 2006 第1期

  4. 指南推荐慢性乙型病毒性肝炎治疗的最终目标 2007年AASLD 实践指南1 获得持续性地抑制HBV复制与肝病的缓解… 最终目标是预防肝硬化、肝衰竭及肝癌 2008年APASL 共识2 持久地抑制HBV 复制…预防肝脏失代偿、降低或预防进展为肝硬化/肝癌及延长存活期 2009年EASL 实践指南3 乙肝的治疗目标是通过预防肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌及死亡的疾病进展来提高生活质量与存活率。如果能够持续地抑制HBV的复制，这一目标就能实现…… 1. Lok ASF & McMahon B. Hepatology 2007;45:507–539; 2. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int 2008; DOI 10.1007/s12072-008-9080-3 3. EASL Clinical Practice Guideline, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001

  5. 问题2：选择抗病毒治疗药物要注意哪些问题？问题2：选择抗病毒治疗药物要注意哪些问题？

  6. 首先，要严格按照指南规定的适应症选择合适的患者首先，要严格按照指南规定的适应症选择合适的患者 抗病毒治疗的一般适应症： HBV DNA≥105 拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml） ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，总胆红素水平应<2×ULN 如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示≥ s2纤维化， 或≥G2炎症坏死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗 对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12

  7. 其次，严格掌握干扰素/核苷类药物的禁忌证

  8. 问题3：核苷类药物治疗是否能停药？依据是什么？问题3：核苷类药物治疗是否能停药？依据是什么？

  9. 乙肝抗病毒治疗的主要目标：最大限度地持久抑制乙肝病毒复制乙肝抗病毒治疗的主要目标：最大限度地持久抑制乙肝病毒复制 停药标准 治疗目标 初始应答 持续应答 抗-HBe血清学转换 HBeAg(+)患者 HBeAg消失 预防并发症 延长生存期 HBV DNA转阴 (<300copies/mL) ALT复常 疗程 治疗 Asia Pacific Consensus Statement 2008. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int. DOI 10.1007/s12072-008-9080-3.

  10. 评价疗效 （至完全应答 *） HBeAg阳性CHB 巩固阶段 HBeAg阳性者至少12月 HBeAg阴性者至少18月 基本疗程1年 HBeAg阴性CHB （月） 30 21 24 6 9 15 27 3 12 18 对部分慢性乙肝患者抗病毒治疗后可以停药 * 完全应答：HBeAg 阳性慢性乙肝患者，治疗后ALT 恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg 血清学转换； HBeAg 阴性慢性乙肝患者，治疗后ALT 恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法)。 • 所有患者均需完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答则进入巩固阶段 • HBeAg(+) 患者达到完全应答后，需巩固治疗12月，因此，HBeAg阳性患者的最短疗程为24月 • HBeAg(-) 患者达到完全应答后，需巩固治疗18月，因此，HBeAg阴性患者的最短疗程为30月

  11. 只有少部分HBeAg(+)患者经过2-3年治疗后能达到HBeAg血清学转换只有少部分HBeAg(+)患者经过2-3年治疗后能达到HBeAg血清学转换 Peg IFN alpha-2b6 替比夫定1 Peg-IFN5 拉米夫定1 阿德福韦2 恩替卡韦3–4 对当前可靠资料的总结– 非头对头研究 HBeAg血清转换的患者比例(%) 1 2 1† 2† 3† 1 2* 1 2 1 1 随访结束‡ 随访结束‡ 治疗时间（年） † Kaplan-Meier 分析 * 累计确定 ‡治疗结束后24–26周 1. Lai CL, et al. 57th AASLD Meeting 2006, Boston USA. Oral presentation. Hepatology. 2006; 44(4, suppl 1):222A (Abstract 91); 2. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2005; 40(S2):S31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1001-10; 4. Gish R, et al. Hepatology. 2005; 42(S1):267-8A (Abstract 181); 5. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 6. Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.

  12. HBeAg(-)慢乙肝患者停药后反复情况 治疗1-2年，停药6个月。无巩固治疗 治疗4-5年，停药22个月 *疾病复发的定义 阿德福韦：包括生化学和病毒学复发，病毒学复发定义为HBV DNA短暂上升到可检测水平(>1000 拷贝/ml) 恩替卡韦和拉米夫定：病毒学反弹， HBV DNA上升到可检测水平(>300 拷贝/ml) Adapted from Hadziyannis S, et al. AASLD, October 27–31 2006, Boston, USA. Oral 114 (Hepatology. 2006; 44(suppl 1):231A).Study ETV-027

  13. 绝大多数慢性乙肝患者需长期抗病毒治疗 • HBeAg(+)慢性乙肝患者即使经过长期抗病毒治疗，也只有少部分患者能达到HBeAg血清转换 • HBeAg(-)慢性乙肝患者抗病毒治疗达到停药标准停药后，大部分患者病情出现反复 • 长期持久地抑制HBV复制是大多数患者必须达到也是可以达到的治疗终点3 因此，HBeAg(-)患者和大部分HBeAg(+)患者需要接受长期的抗病毒治疗1-2 1. EASL Guideline. J Hepatol 2009;50:227–242. 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008. 6:1315–1341. 3. Han S-HB, et al. Hepatology 2008;48 (4):705A, Abstract 893 and Poster Presentation AASLD 2008. San-Francisco, CA, USA

  14. 问题4：什么叫联合抗病毒治疗？有哪些联合的方法？如何选择？问题4：什么叫联合抗病毒治疗？有哪些联合的方法？如何选择？

  15. 免疫调节剂 干扰素α、Peg 干扰素、Nx 细胞因子、疫苗疗法 口服抗病毒药 拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、恩曲他滨、克拉夫定 CD8+ HBV 联合治疗 联合治疗方案 免疫调节剂与核苷类药物联合 核苷类药物之间联合 • 无交叉耐药的核苷(酸)类似物联合 • 拉米夫定+ 阿德福韦（LVD + ADV） • 恩替卡韦+ 阿德福韦（ETV + ADV ） • 替比夫定+ 阿德福韦（LdT + ADV ）

  16. 初始联合治疗的目的 • 潜在优势： • 增加或协同增效抗病毒作用 • 希望通过两种药物联合来产生高的基因屏障以减少耐药的发生 • 潜在劣势： • 增加费用 • 增加药物毒性 • 药物相互作用 Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.

  17. 2008APASL指南中推荐的核苷类似物联合治疗人群 • 合并HIV 感染的患者 • 失代偿肝病患者 • 耐药患者 • 肝移植患者 APASL 2008

  18. 问题5：转氨酶正常或轻度（1－2ULN）升高的HBV感染者要不要抗病毒治疗？问题5：转氨酶正常或轻度（1－2ULN）升高的HBV感染者要不要抗病毒治疗？

  19. 1/3-1/2 ALT水平正常的慢性乙型病毒性肝炎患者存在中度以上的肝组织学病变 患者百分比(%) N=452受试者 Yang LM, Xu KC, Zhao YL, Wu ZR, Chen TF, Qin ZY. et al. Clinical significance of liver biopsy in chronic hepatitis B patients with persistently normal transaminase. Chinese J Dig Dis. 2002;3:150–153.

  20. 30 ALT >1 - 2 X ULN 20 ALT >2 - 6 X ULN 10 ALT 0.5 - 1 X ULN ALT >6 X ULN ALT <0.5 X ULN 0 0 30 60 90 120 150 180 ALT“正常”或轻度升高的慢乙肝患者存在 中到高度疾病进展的风险 分层：ALT < 0.5 x ULN ALT > 0.5-1 x ULN, ALT > 1-2 x ULN ALT > 2-6 x ULN, ALT > 6 x ULN 并发症危险率(%) 随访月数 3,233 名中国慢性乙肝患者 Yuen MF et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B inAsians: therapeutic implicationsGut 2005; 54:1610

  21. 指南建议:部分ALT<2ULN的乙肝患者也需要抗病毒治疗指南建议:部分ALT<2ULN的乙肝患者也需要抗病毒治疗 2005中国慢性乙肝防治指南推荐： HBV DNA≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml)的患者；如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示S纤维化≥2， 或≥G2炎症坏死，应进行抗病毒治疗 中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12

  22. 问题6：肝硬化病人为什么要终身抗病毒治疗？问题6：肝硬化病人为什么要终身抗病毒治疗？

  23. 100 80 60 55% 生存率% 慢性活动性肝炎伴 肝硬化1 40 14% 20 失代偿肝硬化2 0 0 1 2 3 4 5 年数 乙肝肝硬化患者的五年生存率极低 1、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5

  24. 抗病毒持续治疗3-7年，88%的患者达到纤维化评分的改善抗病毒持续治疗3-7年，88%的患者达到纤维化评分的改善 60 Ishak纤维化评分 50 6 40 5 患者人数 (n) 30 4 3 20 2 10 1 0 0 缺失 基线 48 周‡ 长期 ‡ 在 48 周，仅 1 人之活检属无效 Chang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009.

  25. 肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程对照 肝硬化患者需要长期治疗，不可以随意停药，特别是失代偿肝硬化患者 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 EASL. J Hepatol 2009;50:227–242. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008; 2:263–283

  26. 问题7：应用化疗和免疫抑制剂的慢性HBV感染者为何要使用抗病毒药物？问题7：应用化疗和免疫抑制剂的慢性HBV感染者为何要使用抗病毒药物？

  27. 化疗期间HBV再活动的自然史 慢性肝炎 肝硬化 HBV DNA IMMUNE SUPPRESSION 0 4 8 12 16 24 28 32 52 100 20 36 粒细胞减少恢复 停用甾体类固醇 化疗 甾体类固醇 死亡 急性肝衰竭 ALT 急性 肝炎 免疫反跳 IMMUNE REBOUND 免疫抑制 恢复 化疗后时间（周）

  28. 预防化疗和免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗患者HBV再活动的防治策略预防化疗和免疫抑制剂(特别是肾上腺糖皮质激素)治疗患者HBV再活动的防治策略 对所有需化疗和免疫抑制剂的患者进行 血清HBsAg筛查 HBsAg (+) HBsAg (–) 无论HBV DNA是否为阴性、ALT是否正常，均需在化疗前一周开始抗病毒治疗 化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停止抗病毒药物的时间 无需预防治疗 2005年中国慢性乙型肝炎防治指南

  29. 国外指南的治疗建议 • 尽早开始，但无需推迟化疗或免疫抑制治疗的时间 • 疗程不定，免疫抑制治疗停止后至少3月（3-12月） • 常规化疗：化疗停止后6月 • 单克隆抗体治疗或HSCT：化疗停止后12月或更长时间 • 化疗前高HBV DNA：适当延长用药时间 • 较早停药可导致晚期HBV再激活的发生 Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 1 Raymond Liang,Blood 2009;113:3147-3153

  30. 问题8：肝移植的受者如何预防乙肝复发？

  31. 肝移植术后乙肝复发的情况 2008APASL 摘要

  32. 中国指南对乙肝肝移植患者的治疗建议 • 所有HBV DNA阳性准备进行肝移植的患者都应使用核苷类药物抗病毒治疗 • 肝移植术前使用核苷类药物抗病毒治疗可有效减少移植后乙肝复发的风险，防止植入的肝脏感染乙肝 术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷类似物和小剂量HBIG 2005年中国慢性乙型肝炎防治指南 Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341. EASL. J Hepatol 2009;50:227–242. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008; 2:263–283.

  33. 问题9：乙肝肝衰竭患者是否要使用抗病毒药物？问题9：乙肝肝衰竭患者是否要使用抗病毒药物？

  34. 肝衰竭诊疗指南治疗的建议 • 内科综合治疗 • 抗病毒治疗 • 对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，在知情同意的基础上可尽早酌情使用核苷类似物，如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等 ，但应注意后续治疗中病毒变异和停药后病情加重的可能 • 迅速地抑制 HBV复制，可使肝细胞膜上靶抗原减少；并使新生的肝细胞免受HBV感染，从而免受细胞毒性T细胞的攻击 • 在疾病早期进行抗病毒治疗是中止剧烈细胞免疫和体液免疫的首要而关键的环节，主张对于有HBV 复制的重型肝炎进行抗病毒治疗 中国肝衰竭诊疗指南

  35. 问题10：慢性乙型病毒性肝炎相关的肝细胞癌患者是否要抗病毒治疗？问题10：慢性乙型病毒性肝炎相关的肝细胞癌患者是否要抗病毒治疗？

  36. HBV DNA越高，肝癌的发生率就越高 (台湾队列研究：3851例HBsAg阳性者经13年隨访) 病毒载量的高低与肝癌发生的相关性 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)

  37. 乙肝肝癌患者是否需抗病毒治疗？如何治疗？ • 肝癌患者如果HBVDNA载量高，应该进行抗病毒治疗 • 通过抗病毒治疗可减少病毒载量，延缓疾病的进展 • 肝癌患者抗病毒治疗的建议 • 慢性乙型病毒性肝炎的发展过程有慢乙肝－肝硬化－肝癌的规律，如果病人在肝硬化基础上发生了肝癌，则应该选用核苷类似物抗病毒治疗；如果还没有进展到肝硬化就发生了肝癌，则也可考虑干扰素抗病毒治疗 慢性乙型肝炎防治教育项目－慢性乙型肝炎防治指南问答手册

  38. 问题11：欲生育的HBV感染妇女如何阻断HBV感染胎、婴儿？问题11：欲生育的HBV感染妇女如何阻断HBV感染胎、婴儿？

  39. 阻断母婴传播的具体措施 对于HBsAg阳性母亲的新生儿 • 阻断措施一 • 出生后24 h内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)（最好在出生后12 h内），剂量应≥100 U • 同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20 μg中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果 • 阻断措施二 • 出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG • 同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20 μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各10 μg重组酵母或20 μg CHO乙型肝炎疫苗) • 后者不如前者方便，但其保护率高于前者 • 新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳

  40. 问题12：什么叫抗病毒耐药的挽救治疗？如何挽救？问题12：什么叫抗病毒耐药的挽救治疗？如何挽救？

  41. 乙肝耐药管理的策略 • 预防耐药： • 指在乙肝患者初始治疗时，选择降病毒能力强耐药发生率低（即具有高耐药基因屏障）的抗病毒药物，积极主动降低耐药风险，最大程度地避免耐药发生，其本质是一种预防策略 • 预测耐药： • 指在患者使用核苷类药物进行抗病毒治疗后，根据患者早期治疗的应答情况及时调整治疗方案，从而减少治疗过程中耐药发生的风险 • 挽救治疗： • 指在患者发生耐药之后，改变现有的抗病毒治疗方案（加药或者换药）， 其本质是一种补救策略

  42. 现有核苷耐药后挽救治疗方案 • LVD：拉米夫定；ADV：阿德福韦；ETV：恩替卡韦；Ldt：替必夫定 1. Lok ASF & McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507–539. 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 3. EASL Guideline. J Hepatol2009;50:227–242.

  43. 问题13：如何预防和处理抗病毒治疗中出现的各种副作用？问题13：如何预防和处理抗病毒治疗中出现的各种副作用？

  44. 目前已有药物的治疗：安全性和耐受性特征 * 标准检测：每12周检测一次肝功能指数；每12–24周检测一次HBV DNA水平； 如HBeAg-阳性，治疗过程中每24周检测一次HBeAg/抗-HBe Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology. 2007; 45:507-39; Hepsera SPC, Pegasys SPC (available at http://www.emea.eu.int/htms/human/epar/a.htm). Tyzeka US PI, (available at http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).替比夫定中文说明书

  45. 干扰素的不良反应及其处理 ① 流感样症候群: 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等。 可在睡前注射IFN-d，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。以减轻流感样症状(Ⅲ)。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失； ② 一过性骨髓抑制: 主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少, 如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L。 血小板<50×10 9/L，应降低IFN-a剂量；1～2周后复查。如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×10 109/L．血小板<30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)； ③ 精神异常: 可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。 使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应(Ⅲ)，但对症状严重者，应及时停用。

  46. 干扰素的不良反应及其处理 ④ 诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病： 包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药； ⑤ 其他少见的不良反应： 包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。

  47. 问题14：保肝治疗在慢乙肝治疗中的地位？

  48. 抗炎保肝治疗的意义 • 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展 • 甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标 • 联苯双酯和双环醇等也可降低血清氨基转移酶，特别是ALT水平

  49. 抗炎保肝治疗需注意的问题 • 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗 • 对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物 • 不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应

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