Terapia farmacologica dell’epilessia

1. Terapia farmacologica dell’epilessia

2. 1857, bromuri 1912, fenobarbital 1938, fenitoina 1952, primidone 1955, etosuccimide 1966, carbamazepina 1972, valproato 1974, clonazepam 1989, felbamato 1989, vigabatrin 1991, lamotrigina 1993, gabapentina 1995, topiramato 1998, tiagabina 2000, oxcarbazepina 2001, levetiracetam 2004, pregabalin 2004, zonisamide Anno di comparsa dei moderni antiepilettici

3. Antiepilettici tradizionali Fenobarbital Fenitoina Carbamazepina Acido valproico Etosuccimide Benzodiazepine Nuovi antiepilettici Vigabatrin Gabapentina Lamotrigina Felbamato Oxcarbazepina Tiagabina Topiramato Levetiracetam Zonisamide Farmaci antiepilettici

4. Indicazioni dei farmaci antiepilettici IMS data, Sept 2001

5. Farmaci antiepilettici Meccanismo generale d’azione • riducono la diffusione dell’eccitamento da un focus epilettogeno che scarica in modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti. Dal punto di vista neurochimico: • stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio • possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA • possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi eccitatori

6. L’attività farmacologica di ogni singolo antiepilettico è la risultante dell’azione combinata di più meccanismi:

7. Bersagli terapeutici dei farmaci antiepilettici nella sinapsi Johannessen Landmark, Med Sci Monit 2007; 13: 1-7

8. Antiepilettici di prima generazione

9. Fenobarbitale1912 Farmacocinetica • assorbimento lento • poco legato alle proteine plasmatiche (40-60 %) • viene metabolizzata a livello epatico • lunga emivita plasmatica • induttore degli enzimi microsomiali epatici Effetti collaterali • sedazione,nistagmo, diplopia, atassia, vertigini • discrasie ematiche, osteomalacia Meccanismo d’azione • aumenta l’attività inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale collegato al complesso del GABA-A

10. Fenitoina 1938, ricerca di analoghi non sedativi del fenobarbitale Farmacocinetica • assorbimento lento • elevato legame alle proteine plasmatiche (90 %); • viene metabolizzata a livello epatico • cinetica di ordine zero con metabolismo saturabile • induttore degli enzimi microsomiali epatici Effetti collaterali • iperplasia gengivale (20%) • sedazione inferiore a quella indotta dal fenobarbitale, nistagmo, diplopia, atassia, vertigini • raramente: rash cutanei, discrasie ematiche; deficit di folati e di vit. D. Meccanismo d’azione • blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente • limita la scarica neuronale ad alta frequenza • ha azioni sulla conduttanza al Ca + + e Cl-

11. Carbamazepina1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica Farmacocinetica • assorbimento lento • poco legame alle proteine plasmatiche (65-85 %); • metabolizzata a livello epatico con formazione dell’epossido, metabolita attivo • induttore degli enzimi microsomiali epatici Effetti collaterali • sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina, vertigini, atassia, diplopia, modificazioni dell’umore • ritenzione idrica con iponatremia • rash cutanei • discrasie ematiche (rare) Meccanismo d’azione • blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente • incrementa la conduttanza al K+. • ha effetti sui recettori NMDA, ACh e delle monoamine.

12. Farmaci le cui concentrazioni diminuiscono in corso di terapia con carbamazepina Ciclosporina Contraccettivi orali Triciclici Warfarina Acido valproico Lamotrigina Topiramato Aloperidolo Risperidone Olanzapina Farmaci che determinano un aumento delle concentrazioni di carbamazepina Eritromicina Triacetiloleandomicina Claritromicina Diltiazem Verapamil Fluoxetina Fluvoxamina Cimetidina Propossifene Isoniazide CARBAMAZEPINA Interazioni farmacocinetiche

13. Acido valproicoanni ‘60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività antiepilettica Farmacocinetica • assorbimento rapido • emivita breve • debole inibitore enzimatico Effetti collaterali • tremore • aumento di peso • dispepsia, nausea • epatopatia, aumento transaminasi, in rari casi epatite fulminante Meccanismi d’azione • inibisce la degradazione di GABA • blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente • inibisce i canali al Ca2+ e K+ e riduce il rilascio di glutammato

14. Etosuccimide Usi terapeutici • farmaco di prima scelta nelle assenze Effetti collaterali • anoressia, nausea, vomito • sonnolenza o euforia • rare reazioni idiosincrasiche Meccanismo d’azione • blocca selettivamente i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T

15. Benzodiazepine Uso terapeutico: assenze e crisi miocloniche Uso terapeutico: i. v. nello stato epilettico • Effetti collaterali • sedazione • rallentamento psicomotorio • amnesia • alterazioni comportamentali • tolleranza e dipendenza! • Meccanismo d’azione • potenziamento della trasmissione • GABAergica tramite interazione allosterica • con il recettore GABAA(aumento della • frequenza di apertura del canale)

16. Antiepilettici di seconda generazione

17. VIGABATRIN Meccanismo d’azione • inibizione della GABA-transaminasi Effetti indesiderati • disturbi del campo visivo spesso irreversibili nel 30-40% dei pazienti

18. FELBAMATO Meccanismo d’azione • blocco dei recettori NMDA del glutamato Effetti indesiderati • Significativo rischio di reazioni idiosincrasiche: anemia aplastica ed epatossocità Uso clinico • Efficace nella sindrome di Lennox-Gastaut

19. LAMOTRIGINA Meccanismo d’azione • blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori • inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio Effetti indesiderati • vertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei Uso clinico • ampio spettro di efficacia • crisi parziali o secondariamente generalizzate in monoterapia o in associazione ad antiepilettici tradizionali • possibile efficacia nella fase depressione del disturbo bipolare

20. OXCARBAZEPINA Meccanismo d’azione • blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale • a differenza della carbamazepina non è un induttore enzimatico Effetti indesiderati • vertigine, sedazione, diplopia, disturbi gastrointestinali, iponatremia, rash cutanei Uso clinico • crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali • possibile efficacia nel disturbo bipolare

21. GABAPENTINA Meccanismo d’azione • aumento della sintesi e del rilascio di GABA • legame con la subunità 2 del canale del calcio di L-tipo Effetti indesiderati • sonnolenza, vertigini, tremore, astenia Uso clinico • poco efficace come antiepilettico • molto utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico • potenziale efficacia nel disturbo bipolare

22. TOPIRAMATO Meccanismo d’azione • blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori • blocco dei recettori AMPA del glutamato • potenziamento della trasmissione GABAergica Effetti indesiderati • anoressia, perdita di peso, difficoltà di concentrazione e di memoria, nervosismo, depressione Uso clinico • crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali • potenziale efficacia nel disturbo bipolare, nell’emicrania e nel dolore neuropatico

23. LEVETIRACETAM Meccanismo d’azione • Legame con alcuni canali del calcio Effetti indesiderati • sonnolenza, astenia, vertigini, cefalea Uso clinico • crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali

24. Principi generali di terapia antiepilettica

25. Obiettivi Primari della Terapia Antiepilettica • Controllo completo delle crisi • Evitamento degli effetti collaterali • Evitamento di interazioni avverse • Nessuna interferenza con le attività quotidiane (una/due dosi al dì) • Buona qualità di vita • Prevenzione dell’ epilettogenesi (?)

26. Obiettivi “Attenuati” della Terapia Antiepilettica • Riduzione della frequenza delle crisi • Riduzione della gravità delle crisi • Riduzione della morbidità/mortalità associate alle crisi • Riduzione del carico di effetti collaterali • Miglioramento della qualità della vita

27. Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico • Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) • Efficacia • Profilo di effetti collaterali • Interazioni farmacologiche • Facilità d’uso • Costo

28. Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico • Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) • Efficacia • Profilo di effetti collaterali • Interazioni farmacologiche • Facilità d’uso • Costo

29. EPILESSIE PARZIALI E TONICO- CLONICHE SECONDARIAMENTE GENERALIZZATE ASSENZE FARMACI CHE LIMITANO LA SCARICA NEURONALE RIPETITIVA (inattivando i canali del Na+ voltaggio-dipendenti o potenziando l’inibizione GABA-mediata) FARMACI CHE LIMITANO L’ATTIVAZIONE DEI CANALI T PER IL Ca++ Spettro di attività dei farmaci antiepilettici

30. Implicazioni cliniche di differenze a livello di meccanismo d’azione • Potenziamento GABAergico e blocco dei canali Na+ predittivi di efficacia nelle crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche • Un ampio spettro è in genere correlato a meccanismi d’azione multipli • Probabili vantaggi nell’associare farmaci con meccanismi d’azione diversi

31. Spettro di efficacia dei farmaci antiepilettici • Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate • - fenitoina, difenilidantoina • - carbamazepina • - fenobarbitale • - primidone • - altri: tiagabina, -vinil-gaba, levetiracetam • Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica • - acido valproico • - benzodiazepine: diazepam, lorazepam, clonazepam, - altri: lamotrigina, topiramato • Farmaci efficaci sulle assenze • - etosuccimide

32. Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico • Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) • Efficacia • Profilo di effetti collaterali • Interazioni farmacologiche • Facilità d’uso • Costo

33. Efficacia comparativa dei farmaci antiepilettici • Non esistono differenze maggiori di efficacia tra i vari farmaci attivi in una specifica sindrome (le differenze sono a livello di tollerabilità) • Circa il 50% dei pazienti rimane libero da crisi con il farmaco scelto inizialmente. Un ulteriore 10-20% diviene libero da crisi con farmaci di seconda o terza scelta • La probabilità di risposta varia in rapporto alla forma sindromica (dal 90% di risposta nell’e. mioclonica giovanile a <20% di risposta nella s. di Lennox-Gastaut)

34. Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico • Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) • Efficacia • Profilo di effetti collaterali • Interazioni farmacologiche • Facilità d’uso • Costo

35. Latenza nella scoperta di importanti reazioni avverse Incidenza Latenza PB Sindrome spalla-mano 5-12% 1912 1934 PHT Osteomalacia 1-5% 1938 1967 VPA Epatotossicità 1 : 50.000 1967 1977 (1:1000 sotto i 2 anni) FBM Anemia aplastica 1 : 4000 1993 1994 VGB Difetti del campo visivo 33% 1989 1997

36. Ingrossamento dei lineamenti facciali, irsutismo e acne in una paziente trattata cronicamente con fenitoina

37. Contrazione di Dupuytren, una possibile complicanza del trattamento cronico con fenitoina e barbiturici

38. Un caso estremo di acne precipitata da trattamento con fenitoina e fenobarbital

39. Severo rash morbilliforme

40. Iperplasia gengivale da fenitoina

41. Ipertrofia Gengivale da Fenitoina

42. Rash cutanei da lamotrigina • Si verificano nel 10% circa dei pazienti, solitamente nelle prime 8 settimane • L’incidenza é maggiore se la LTG é associata a VPA o CBZ e se l’incremento della posologia é rapido

43. Sindrome di Stevens-Johnson da antipilettici • Eritema multiforme e necrolisi epidermica tossica • La sindrome di Stevens-Johnson si verifica nel 1/100 dei bambini

44. Sindrome di Stevens-Johnson da antipilettici

45. Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico • Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) • Efficacia • Profilo di effetti collaterali • Interazioni farmacologiche • Facilità d’uso • Costo

46. Interazioni farmacologiche degli antiepilettici Entità del problema • Più di un quarto dei pazienti richiedono terapie antiepilettiche multiple • La concomitante somministrazione di altri farmaci è comune • Alcuni farmaci antiepilettici sono potenti induttori enzimatici • Molti sono metabolizzati da enzimi soggetti ad inibizione ed induzione • Alcuni antiepilettici hanno un basso indice terapeutico

47. Effetto degli AEDs sugli enzimi metabolizzanti Induttori enzimatici Induttori ad ampio spettro: Carbamazepina (CYP1A2, CYP3A4, Fenitoina CYP2C9, CYP2C19, Fenobarbitale UGT) Primidone Induttori CYP3A4: Oxcarbazepina Topiramato (>200 mg/die) Induttori UGT: Lamotrigina (>300 mg/die) Inibitori enzimatici Acido valproico (UGT, CYP2C9) Oxcarbazepina, topiramato (debole inibizione del CYP2C19)

48. Prevenzione e trattamento delle interazioni avverse • Utilizzare una politerapia solo se indispensabile • Evitare associazioni di farmaci con profili simili di effetti avversi (ad es, PB e BZD) • Conoscere i principali meccanismi di interazione • Conoscere le interazioni più importanti • Nell’ambito di una classe di composti, privilegiare quelli con il più basso potenziale di interazione • Monitorare la risposta clinica e, se, indicato le concentrazioni plasmatiche dei farmaci. Aggiustare la posologia se necessario

49. Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico • Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) • Efficacia • Profilo di effetti collaterali • Interazioni farmacologiche • Facilità d’uso • Costo

50. Fattori che favoriscono la facilità d’uso • Ampio spettro • Elevata efficacia, buona tollerabilità • Assenza di controindicazioni • Assenza di interazioni avverse • Cinetica favorevole / una o due dosi al dì • Titolazione rapida • Disponibilità di formulazioni pediatriche • Disponibilità di formulazioni parenterali