ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 ΕΓΚΑΙΡΗ ΕΝΑΡΞΗ ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ

1. ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 ΕΓΚΑΙΡΗ ΕΝΑΡΞΗ ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» ΠΑΦΟΣ - ΚΥΠΡΟΣ 27oΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 14 – 16 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2013

2. Conflict of interest* In relation to this presentation, I declare that there is no conflict of interest. *A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such a financial gain). Agreements between presenters and financial sponsors that interfere with presenters’ access to all of a presentation’s data, or that interfere with their ability to analyze and interpret the data and to prepare and publish manuscripts independently, may represent conflicts of interest, and should be avoided.

3. Παθοφυσιολογία του Διαβήτη Τύπου 2

4. Η ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΤΟΥ ΣΔΤ2 Plasma Glucose 126 mg/dL Relative β-cell - 20 -10 0 10 20 30 • Adapted from International Diabetes Center (DC) Minneapolis, Minnesota

5. Γλυκοτοξικότητα Insulin Action Insulin Secretion Fasting Hepatic Glucose Output Liver Hyperglycemia Pancreas Muscle Postprandial Intestine

6. Λιποτοξικότητα Lipolysis FFA Mobilization Liver FFA Oxidation Muscle Pancreas FFA Oxidation Insulin Secretion Glucose Utilization Gluconeogenesis Hyperglycemia

7. Προοδευτική μείωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων στην εξέλιξη του ΣΔ τύπου 2 Έτη από την Διάγνωση ukpds Είναι απαραίτητη η χορήγηση ινσουλίνης στην εξέλιξη της θεραπευτικής αγωγής στους ασθενείς με ΣΔ2

8. Γλυκαιμικοί Στόχοι HbA1C < 7,0% < 6,5% < 8,0% FBG 90 – 130 mg/dl PBG < 180 mg/dl

9. Διατήρηση των «κεκτημένων» Intensive vs conventional treatment Noninterventional Follow-up Randomization 1977 - 1991 10 years post – trial 2007 Trial end 1977 • * P < .05; + P = .052; intensive vs. conventional treatment

10. Αποτυχία επίτευξης στόχων Γλυκαιμικής ρύθμισης στο ΣΔτ2 43% Ασθενών δεν επιτυγχάνουν τους στόχους της γλυκαιμικής ρύθμισης (HbA1C< 7,0%) Ford et al (NHANES). Diabetes Care 2008;31:102-4

11. Θεραπεία και ρύθμιση ασθενών με διαβήτη τύπου 2 ΗΠΑ, Γερμανία, Ελλάδα % Μη ρυθμιζόμενων επαρκώς ασθενών (A1c > 7%) 12

12. Γιατί δεν φτάνουμε τους στόχους της Γλυκαιμικής ρύθμισης; • ΣΔ Τύπου 2 • Είναι εξελισσόμενη νόσος • Τα δισκία αναπόφευκτα θα αποτύχουν • Δισταγμός στην έναρξη ινσουλίνης • Απροθυμία αύξησης δόσεων ινσουλίνης λόγω του • φόβου υπογλυκαιμιών • ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ – ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» , ΠΑΦΟΣ – ΚΥΠΡΟΣ

13. Ο ΣΔ τύπου 2 είναι μία εξελισσόμενη νόσος – UKPDS

14. Αναμενόμενη ΜείωσηHbA1C

15. Adding a Third Oral Agent: Low Likelihood of Payoff • ILDIKO LINGVAY, et al., Diabetes Care: 32:1789-1795, 2009 • ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ – ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» , ΠΑΦΟΣ – ΚΥΠΡΟΣ

16. Η ανάγκη για ινσουλίνη μεγαλώνει με την πάροδο του χρόνου • Wright A. et al. Diabetes Care. 2002;25:330-6.

17. Η έναρξη ινσουλινοθεραπείας καθυστερεί, παρά την κακή ρύθμιση και την ύπαρξη επιπλοκών • Rubino A. et al. Diabetic Medicine 2007; 24:1412-1418

18. Ενδείξεις έναρξης ινσουλίνης σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 • Απόλυτες ενδείξεις • Αρχική σταθεροποίηση των ασθενών με σοβαρή υπεργλυκαιμία • Περίοδοι stress (εγχειρήσεις, τραυματισμοί, λοιμώξεις, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου) • Άτομα με σοβαρή καρδιακή, νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια • Διαβήτης κύησης • Στο χειρουργείο • Αστοχία της αγωγής με αντιδιαβητικά δισκία • ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ – ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» , ΠΑΦΟΣ – ΚΥΠΡΟΣ

19. Άλλες ενδείξεις για μετάταξη ατόμων με διαβήτη υπό δίαιτα κατευθείαν σε ινσουλίνη; • Από μία τέτοια τακτική μπορεί να ωφεληθούν: • Λεπτόσωμα άτομα με διαβήτη τύπου 2 • Άτομα με διαβήτη τύπου LADA (Latent Autoimmune Diabetes in • Adulthood) και anti-GAD αντισώματα θετικά • Άτομα με διαβήτη προκαλούμενο από στεροειδή • Άτομα με σοβαρά συμπτώματα υπεργλυκαιμίας • ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ – ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» , ΠΑΦΟΣ – ΚΥΠΡΟΣ

20. Δευτεροπαθής αστοχία στα αντιδιαβητικά δισκία • Ορισμός: Σχετικά αόριστος • Αδυναμία ικανοποιητικής ρύθμισης με αντιδιαβητικά δισκία • Ερωτήματα • Πόσες κατηγορίες δισκίων; (1,2,3,4;;;) • Σε ποια δόση; • Για πόσο διάστημα; • Σε τι επίπεδα «μη ρύθμισης»; • Λαμβάνεται υπ’ όψιν η συμμόρφωση; • ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ – ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» , ΠΑΦΟΣ – ΚΥΠΡΟΣ

21. 10-year follow-up of UKPDS • Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89. www.npci.org.uk/blog …still no convincing evidence that tight control of blood glucose in type 2 diabetes reduces CV risk • Observational follow-up of the blood glucose part of the study • Baseline differences in mean HbA1c levels lost by 1 year, but despite this… • …Continued reduction in micro vascular risk and emergent reduction in macro vascular risk seen with intensive vs. conventional therapy • Significant risk reductions also persisted with metformin, in the sub-study of overweight patients • BUT these are observational data • Need to compare with original UKPDS RCT data • Should not be used to promote early, very intensive glucose-lowering treatment for all patients with type 2 diabetes • And we now have ACCORD, ADVANCE and VADT • Large RCTs set up to assess whether intensive glucose control strategies offered any advantage over standard therapies with regard to major CV events • Found no significant improvements in macro vascular events with intensive glucose control • In ACCORD, intensive therapy was associated with an increased risk of death

22. What did the ACCORD study show? • N Engl J Med 2008;358:2545–2559. www.npci.org.uk/blog • RCT of 10,251 patients (mean age 62 years) with type 2 diabetes and elevated CV risk • Randomised to intensive glucose-lowering (target HbA1c <6.0%) or standard therapy (target HbA1c 7.0–7.9%) • Intensive treatment stopped early, after 3.5 years, because of higher all-cause mortality • Primary endpoint (MI, stroke or CV death) did not differ between groups

23. What about ADVANCE? • N Engl J Med 2008;358:2560–2572. www.npci.org.uk/blog • RCT of 11,140 patients (mean age 66 years) with type 2 diabetes and elevated CV risk • Randomised to intensive gliclazide-based glucose-lowering (target HbA1c <6.5%) or standard therapy (target based on local guidelines) • Median follow-up 5 years • Intensive therapy showed no significant effect on macrovascular events or all-cause mortality, but it did reduce nephropathy

24. The Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) • N Engl J Med 2009;360:129–39.www.npci.org.uk/blog • Open-label RCT of 1,791 people (mean age 60 years) with type 2 diabetes • Most did not smoke, had well-controlled BP and were taking a statin • Randomised to intensive or standard glucose control with oral hypoglycaemic drugs (including rosiglitazone) plus insulin if necessary. Other CV risk factors were treated uniformly • Over a median follow-up of 5.6 years, intensive treatment to achieve a median HbA1c of 6.9% compared with standard control to a median of 8.4% did not statistically significantly reduce the risk of: • Major CV events(MI, stroke, death from CV causes, CHF, surgery for vascular disease, inoperable coronary disease, amputation for ischaemic gangrene), HR 0.88; 95% CI 0.74 to 1.05, P=0.14 or any of these component endpoints • All-cause mortality, HR 1.07; 95% CI 0.81 – 1.42; P=0.62 • Any microvascular outcomes(ophthalmic, nephropathic or neuropathic) • Patients in the intensive treatment arm were more likely to experience hypoglycaemic episodes

26. Αντιμετώπιση πρωτοδιαγνωσμένου διαβήτη A1C < 8.5% A1C 8.0 – 9.0% A1C > 9.0% Διπλός Συνδυασμός Αλλαγή τρόπου ζωής + Μετφορμίνη Αλλαγή τρόπου ζωής+ MET + TZD MET + DPP4 ή GLP-1 MET + SU ή Γλινίδες Αλλαγή τρόπου ζωής + Ινσουλίνη + / - Δισκία 2–3 μήνες Αλλαγή τρόπου ζωής + MET + TZD MET + DPP4 ή GLP-1 MET + SU ή GLIN 2–3 μήνες Αλλαγή τρόπου ζωής MET + TZD + SU MET + DPP4 ή GLP-1 + SU MET + DPP4 ή GLP-1 + TZD 2–3 μήνες 2–3 μήνες Αλλαγή τρόπου ζωής + ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ Δισκία Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία

27. Baseline characteristics and outcomes of patients with type 2 diabetes receiving temporary insulin therapy at disease diagnosis Ilkova et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatment. Diabetes Care 1997;20:1353 – 1356 Li at al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function. Diabetes Care 2004;27:2597-2602 Ryan et al. Short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1028-1032

28. Έγκαιρη έναρξη ινσουλίνοθεραπείας στο ΣΔ 2 • Βελτιώνει το γλυκαιμικό προφίλ και μειώνει τη γλυκο-λιποτοξικότητα • Μπορεί να συντηρήσει τη λειτουργικότητα του β-κυττάρουκαι να καθυστερήσει την απόπτωση του • Αποκαθιστά σχεδόν στο φυσιολογικό την απάντηση στα γεύματα • Μειώνει την ινσουλινοαντίσταση • Διατηρεί μακροχρόνια οφέλη, μειώνει τις συννοσηρές καταστάσεις • Βελτιώνει την επιβίωση • ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ – ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» , ΠΑΦΟΣ – ΚΥΠΡΟΣ

29. Η ευαισθησία στην ινσουλίνη βελτιώνεται με την ινσουλινοθεραπεία • Scarlett et al. Diabetes Care. 1982;5: 353 – 363; Andrews et al. Diabetes. 1984;33: 634 – 642; Garvey et al. Diabetes. 1985;34: 222 - 234

30. Προβλήματα ινσουλινοθεραπείας στο ΣΔ τύπου 2 • Υπογλυκαιμίες • Αύξηση σωματικού βάρους • Άρνηση των ασθενών • ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ – ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» , ΠΑΦΟΣ – ΚΥΠΡΟΣ

31. Υπογλυκαιμίες στη UKPDS UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998, 352:837-853; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998, 352:854-865

32. Η ινσουλίνη θα προκαλέσει αύξηση βάρους • UKPDS 34. Lancet 1998: 352:854-865. n= στην έναρξη • .

33. Αύξηση σωματικού βάρους • Η ινσουλίνη αυξάνει το σωματικό βάρος λόγω: • Αύξησης της όρεξης • Μείωσης της θερμογένεσης • Μείωσης της απώλειας θερμίδων λόγω αναστολής της γλυκοζουρίας • Υπερβολικής κατανάλωσης θερμίδων σαν απάντηση στο φόβο υπογλυκαιμίας • Πραγματικότητα: • Η αύξηση του βάρους δεν είναι μεγάλη και μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με την μείωση των θερμίδων και την αύξηση της φυσικής δραστηριότητας • Εξαρτάται από το είδος της ινσουλίνης και τον αριθμό των ενέσεων • ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ – ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» , ΠΑΦΟΣ – ΚΥΠΡΟΣ

34. Πως αντιδρούν οι ασθενείς στην χορήγηση ινσουλίνης • Diabetes Care 2005:2543

35. Αιτίες άρνησης έναρξης ινσουλίνης 708 άτομα με ΣΔΤ2, μέσης ηλικίας 57,4, διάρκεια ΣΔ 6,9 χρόνια, 65% γυναίκες Φόβος Ένεσης Εφόρου ζωής ινσουλίνη Προσωπική αποτυχία χειρισμού ινσουλίνης Άβολη παρακολούθηση Φόβος απαιτήσεων αγωγής με ινσουλίνη • Polonsky WH et al. Diabetes Care 2005

36. Αναστολές του Ιατρού για την έναρξη της ινσουλίνης Έλλειψη Χρόνου Υποθέτει ότι ο ασθενής δεν είναι ικανός να χειριστεί την ινσουλινοθεραπεία Αναμένει περισσότερα από τις αλλαγές στον τρόπο ζωής Ανεπαρκείς Υποδομές Επιθυμία αποφυγής δυσάρεστων αντιπαραθέσεων Ανησυχίες για αποτελέσματα και υπογλυκαιμίες Πιθανότητα αύξησης βάρους Έλλειψη εμπιστοσύνης στα κλινικά αποτελέσματα από την χρήση ινσουλίνης Επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής και την εργασία των ασθενών Ο φόβος του να φανεί ανίκανος προς τους συναδέρφους Αβεβαιότητα για το πότε πρέπει να ξεκινήσει την ινσουλινοθεραπεία Αβεβαιότητα για το πότε και πώς να εντατικοποιήσει την ινσουλινοθεραπεία Τα εμπόδια εναπόκεινται κυρίως στους ασθενείς • Kunt T and Snoek FJ. Int J ClinProct. 2009;63 (suppl. 164):6 - 10 • .

37. Φυσιολογικό προφίλ ινσουλίνης • V. Kruszynska et al. Diabetologia 1987;20;16

38. Έκκριση ινσουλίνης σε φυσιολογικά άτομα και σε άτομα με διαβήτη τύπου 2

39. Προφίλ δράσης ινσουλινών • NPH = neutral protamineHagedorn

40. Προσπάθεια μίμησης της φυσιολογικής έκκρισης Ινσουλίνης • V. RosenstockJ.Clin Cornerstone 2001; 4:50

41. Εξατομίκευση

42. Στρατηγική-Σχήματα ινσουλινοθεραπείας Αριθμός Ενέσεων Πολυπλοκότητα Χαμηλή 1 2 Μεσαία 3 + Υψηλή ΕυέλικτοΛιγότερο Ευέλικτο Ευελιξία

43. Πρώτο βήμα Προσθήκη βασικής ινσουλίνης

44. Προσθήκη βασικής ινσουλίνης • NPH • DetemirήGlargine • ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ – ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» , ΠΑΦΟΣ – ΚΥΠΡΟΣ

45. Ανάλογα βραδείας δράσης vs NPH • Glarginevs. NPH • Καμία διαφορά στη μείωση της HbA1C • Λιγότερες συμπτωματικές υπογλυκαιμίες (RR: 0.84) • (0.75 – 0.95) • Λιγότερες νυχτερινές υπογλυκαιμίες (RR: 0.66) • (0.55 – 0.80) • Detemir vs. NPH • Καμία διαφορά στη μείωση της HbA1C • Λιγότερες συμπτωματικές υπογλυκαιμίες (RR: 0.56) • (0.42 – 0.74) • Λιγότερες νυχτερινές υπογλυκαιμίες (RR: 0.62) • (0.52 – 0.76) • Μικρότερη αύξηση του σωματικού βάρους • Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18; (2): CD005613 • .

46. Υπογλυκαιμία σε μελέτες treat–to–target: σχετικός κίνδυνος Ανάλογα vs. NPH

47. Έναρξη ινσουλινοθεραπείας- Δοσολογία • Αρχή με χαμηλές δόσεις βασικής ινσουλίνης και προοδευτική αύξηση, π.χ. 0,1 – 0,2 U/kg ημέρα (ή εναλλακτικά 10 U) και μεγαλύτερες δόσεις 0,3 – 0,4 U/kg σε βαρύτερες υπεργλυκαιμίες. • Προσθήκη 1 -2 U μία ή δύο φορές την εβδομάδα – συγκεκριμένες μέρες – εφόσον η γλυκόζη νηστείας είναι άνω των επιδιωκόμενων ορίων. • Μείωση δόσεων σε περίπτωση υπογλυκαιμίας • Inzucchi SE et al. ADA/EASD Diabetes Care 2012

48. Αλγόριθμος τιτλοποίησης ινσουλίνης μακράς δράσης στα άτομα με ΣΔτ2 • Meneghini LF, et al. DiabObesMetab 2007;9(6):902-913

49. Διαχείριση Δισκίων • Η μετφορμίνη παραμένει ως έχει • Η γλιταζόνη δεν απαγορεύεται αλλά χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή • Η σουλφονυλουρία μπορεί να διατηρηθεί σε μειωμένη δόση και με την πάροδο του χρόνου ενδέχεται να διακοπεί (;) • DPP-4 • GLP-1 • Εκπαίδευση στον αυτοέλεγχο • Διατροφική εκπαίδευση • ΔΡ. ΧΡΙΣΤΟΣ ΧΡΙΣΤΟΥ – ΙΑΤΡΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ «ΕΛΠΙΣ» , ΠΑΦΟΣ – ΚΥΠΡΟΣ

50. Combined effects of metformin with insulin therapy in T2D* *All studies compared patients on insulin vsmetformin and insulin. All found less weight gain, a lower insulin dosage, and mostly a lower HbA1C . Sasali A, et al. Yki-jarvinen H, et al. Aviles-Santa L, et al. Strowig SM, et al. Wulffele MG, et al.