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Chandra P. Belani MD Professor of Medicine University of Pittsburgh School of Medicine

非小细胞肺癌 (NSCLC) 目前治疗进展及未来发展方向. Chandra P. Belani MD Professor of Medicine University of Pittsburgh School of Medicine Co-Director, Lung & Thoracic Cancer Program University of Pittsburgh Cancer Institute. 100. 80. 60. 生存比例. 40. 20. 0. Stage I. Stage II. Stage III. Stage IV.

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  1. 非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展及未来发展方向非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展及未来发展方向 Chandra P. Belani MD Professor of Medicine University of Pittsburgh School of Medicine Co-Director, Lung & Thoracic Cancer Program University of Pittsburgh Cancer Institute

  2. 100 80 60 生存比例 40 20 0 Stage I Stage II Stage III Stage IV NSCLC:诊断时分期及生存 诊断时分期 St I St II St IIIA St IIIB St IV Mountain. Chest. 1997;1710-1717.

  3. 两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性 Good PS 患者 • 1990s: 含铂方案是治疗标准NSCLC Collaborative Group BMJ. 1995;311:899-909 • 目前ASCO指南: • 含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳PS晚期NSCLC的治疗标准Pfister et al. J Clin Oncol. 2004;22:330-353

  4. ECOG 1594: 研究设计 Arm A: 顺铂 + 泰素 泰素: 135 mg/m2/24 h Day 1 顺铂: 75 mg/m2 day 2 R A N D O M I Z E q3wk Arm B: 顺铂 + 双氟胞苷 双氟胞苷: 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15 顺铂: 100 mg/m2 Day 1 q4wk • 分层: • 分期: IIIB vs IV • PS: 0–1 vs 2 • 体重降低: 5% vs 5% • CNS 转移: no vs yes Arm C: 顺铂 + 多西他赛 多西他赛: 75 mg/m2 Day 1 顺铂: 75 mg/m2 Day 1 q3wk Arm D: 卡铂 + 泰素 泰素: 225 mg/m2/3 h Day 1 卡铂: AUC 6 Day 1 q3wk Schiller JH, et al. Proc ASCO 36th Annual Meeting. 2000;19:abstr 2. Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.

  5. E1594

  6. TAX326 研究设计 分层因素: 疾病分期 IIIB vs. IV 和 区域 US/Canada South America Europe/Lebanon Israel SouthAfrica/AustraliaNew Zealand RANDOMIZE 多西他赛 75mg/m2 IV顺铂 75mg/m2 IVQ 3 wks or 多西他赛 75mg/m2 IV卡铂 AUC 6IVQ 3 wks vs. 去甲长春花碱 25mg/m2 IV D 1, 8, 15 & 22顺铂 100mg/m2 IVD 1Q 4 wks Response assessment every 2 cycles

  7. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Time (months) TAX 326 总生存 «  100 100 TC TCb VC VC 80 80 P = .657, adjustedlog-rank test P = .044, adjusted log-rank test 60 60 Survival (%) Survival (%) 40 40 20 20 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 0 Time (months) 1-y survival 38% vs 40% with VC 2-y survival 18% vs 14% with VC 1-y survival 46% vs 41% with VC 2-y survival 21% vs 14% with VC Median survival: 11.3 vs 10.1 mo Fossella et al. J Clin.Oncol. 2003;21:3016-3024.

  8. 非铂方案 方案设计 Arm A: 双氟胞苷 + 卡铂 R A N D O M I Z E • 分层 • 前6个月体重降低: • <5% vs ≥5% • 疾病分期: • 湿性IIIB, • IV • 是否脑转移: 双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8 卡铂 AUC 5.5 d 1 q 21 days Arm B: 双氟胞苷 + 泰素 双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8 泰素 200 mg/m2 d 1 q 21 days Arm C: 泰素 + 卡铂 泰素 225 mg/m2 d 1 卡铂 AUC 6.0 d 1 q 21 days ASCO Abstract #7025

  9. Coalition Trial 生存结果

  10. 泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC–随机II期临床试验泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC–随机II期临床试验 泰素 100 mg/m2 (连用 3周, 休1周) + 卡铂 AUC=6 (d1 )* Arm 1 SCHEMA Arm 2 泰素 100 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 (连用 3周, 休1周)* Arm 3 泰素 150 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 (连用 6周, 休2周), then 泰素 100 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 (连用 6周, 休2周)* *泰素/卡铂初始化疗后取得 CR, PR or SD的患者随机接受泰素 70 mg/m2/wk 维持治疗或观察 Belani et al, JCO 21:2933-39, 2003

  11. 泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC–随机II期临床试验泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC–随机II期临床试验 疗效/毒性 Arm 1  Arm 2 Arm 3 中位生存时间 49 wks 31 wks 40 wks (p=0.077 vs 1) (p<0.45 vs 1) 中位 TTP 30 wks 21 wks 27 wks (p=0.01 vs 1) (p<0.73 vs 1) 1-年生存率 47% 31% 41% (p<0.01 vs 1) (p<0.20 vs 1) 中性粒细胞减少(grade 4) 22% 8% 19% 血小板减少(grade 4) 5% 2% 1% 神经病变(grade 3) 5% 3% 13% Belani et al, JCO 21:2933-39, 2003

  12. TAXMEN 12 : 随机 III临床试验 研究设计 R A N D O M I Z E S T R A T I F Y 每周方案 泰素 100 mg/m2/week x 3h 卡铂 AUC=6 (连用 3周, 休1周,总共 4 周期) 标准方案 泰素 225 mg/m2 3h 卡铂 AUC= 6 day 1 (每 3 周重复,总共 4 周期) ECOG PS 0&1 vs 2 Stage IIIB vs IV *维持治疗 泰素 70 mg/m2/week 连用 3周, 休1周直至疾病进展 * 两个治疗组取得CR/PR or SD的患者

  13. Taxmen 12: Kaplan-Meier评估患者生存 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Proportion of Patients Who Survived 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152 160 Time (Weeks) Weekly Standard

  14. Taxmen 12: Kaplan-Meier评估接受维持治疗患者的生存

  15. 转移性肺癌 最后 • 泰素每周方案维持治疗可明显改善生存 (76.6 周 vs. 49.6 周, P = 0.016)---扮演什么角色? • 这个概念能通过应用其它药物得到验证吗?

  16. 贝伐单抗 + 化疗 靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 向前飞跃的一大步

  17. ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗治疗非鳞型 NSCLC R A N D O M I Z E • 入组标准: • 化疗初治 • Stage IIIB or IV • 非鳞癌 • ECOG PS 0-1 • 无脑转移 卡铂: AUC = 6 紫杉醇: 200 mg/m2 Q 3 weeks 卡铂: AUC = 6 紫杉醇: 200 mg/m2 rhuMAb VEGF: 15 mg/kg Q 3 weeks 样本量 842例患者, 80% 置信检测中位生存 25%的改善 ( 8 to 10 mos.) Sandler: LBA, ASCO 05

  18. PC PCB N = 431 N = 424 Stage IIIB 14% 13% 可测量疾病 91% 91% 既往体重下降 5% 28% 28% 年龄 65 44% 43% ECOG PS 0 38% 40% 男性 58% 50% 白种人 91% 90% 患者特征(入组患者)

  19. 非血液学毒性 PC (% n) PCB (% n) Grade 3 Grade 3 p-value 出血 3 (0.7) 19 (4.5) <.001 咳血 1 (0.2) 8 (1.9) 0.04 CNS 0 4 (1.0) 0.03 GI 2 (0.5) 5 (1.2) NS Other 1 (0.2) 4 (1.0) NS 高血压 3 (0.7) 25 (6.0) <.001 静脉血栓 13 (3.0) 16 (3.8) NS 动脉血栓 4 (1.0) 8 (1.9) NS

  20. ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗治疗非鳞型 NSCLC 无进展生存 6 mo. 1 yr 33% 6% 55% 15% 1.0 PC PCB 0.8 P < 0.0001 0.6 Probability Medians: 4.5, 6.4 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 *p<0.0001 Months Sandler: abstract # ASCO 05

  21. ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗治疗非鳞型 NSCLC MST 1y 2 yr 10.2 44% 17% 12.5 52% 22% Sandler: ASCO 05

  22. 根据性别分层的疗效结果 (亚组分析) ?chance

  23. 靶向治疗联合化疗治疗晚期 NSCLC • 一个飞跃但具有极大的含意 • 未回答问题 • 贝伐单抗能和其他方案联合应用吗? • 贝伐单抗的治疗周期如何? • 贝伐单抗是否可用于二线治疗? • 贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的NSCLC患者? • 未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计? • 其它国家是否同意泰素/卡铂+贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新标准? • 欧洲正在进行双氟胞苷/顺铂+/-贝伐单抗的研究

  24. 转移性肺癌 信息: 含铂或非铂两药方案是具有较佳PS患者一线治疗的标准 Dilemmas: 谁将在较佳PS患者中转换应用非铂方案 !!!! 在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的 疗效优于标准化疗

  25. FDA 批准的NSCLC二线治疗选择 多西他赛 培美曲塞 Erlotinib

  26. 局部晚期无法切除NSCLC 综合治疗

  27. 9.8 13.8 17.7 Stage III Stage III NSCLC 生存改善 1980’s-2000’s

  28. Stage III 无法切除疾病 同步放化疗是治疗标准 • 泰素每周方案联合卡铂同步放化疗 (+ 2-3 周期联合化疗或多西他赛)是美国目前治疗III期NSCLC的常规方案 • 在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准 • 靶向药物---Cetuximab, 吉非替尼和贝伐单抗等已经在临床试验中评估联合放疗的疗效,但数据不成熟

  29. 放化疗巩固化疗维持治疗 Registration #1 Registration #2 Registration #3 SWOG 0023 初步结果:EP同步放化疗 多西他赛巩固化疗  吉非替尼或安慰剂维持治疗无法切除 Stage III NSCLC 计划 840例患者: 入组 642 例患者 (80%) 安慰剂 CDDP 50 mg/2 d 1,8,29,36 VP-16 50 mg/m2 d1-5, 29-33 XRT 1.8- 2 Gy/d 61 Gy 多西他赛 75 mg/m2 x 3 cycles 吉非替尼 500 mg/day 250 mg/day (5-1-03) 入组: 620 pts  574 pts (74%)  263 pts (64%) Kelly: abstract # ASCO 05

  30. INT 0139 Update 潜在可切除 N2 Disease 诱导放化疗 顺铂, 50 mg/m2 IVPB d1, 8, 29, 36 足叶乙甙, 50 mg/m2 IVPB d1-5, 29-33 胸部放疗, 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1 评估无进展 手术切除 继续放疗至 61 Gy (无中断) 巩固化疗 顺铂+足叶乙甙 X 2 cycles Albain KS et al ASCO Abstract #7014

  31. 100 Dead/Total CT/RT/S 145/202 CT/RT155/194 75 50 % Alive 25 Logrank p = 0.24 Hazard ratio = 0.87 (0.70, 1.10) 0 0 12 24 36 48 60 Months from Randomization INT 0139 Update 总生存 中位随访 81 月

  32. INT 0139 Update 根据病理淋巴结状态分层的总生存 100 病理 N0 (n=76) 病理 N1-3, unknown (n=88) 75 不手术 (n=38) p < 0.0001 % Alive 50 25 0 0 20 40 60 80 100 120 Months from Randomization

  33. INT 0139 Update Dead/Total CT/RT/S 38/51 CT/RT 42/51 logrank p = NS 比较肺切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存 100 75 / 50 % Alive / / / / / / CT/RT/S CT/RT / 25 / / MS 3 yr OS 5 yr OS 19 mos. 36% 22% 29 mos. 45% 24% 0 0 12 24 36 48 60 Months from Randomization

  34. INT 0139 研究 Dead/Total CT/RT/S 57/90 CT/RT74/90 logrankp = 0.002 比较肺叶切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存 100 75 % Alive / / / 50 / / / / / / / / / / / / / / / 25 / / / / / CT/RT CT/RT/S MS 34 mos. 22 mos. 5 yr OS 36% 18% 0 0 12 24 36 48 60 Months from Randomization

  35. 局部晚期 N2 肺癌 Dilemmas: 临床数据显示出一些亚组患者可从手术中获益 手术因素: 亚组研究数据显示出在高度选择的可行肺叶切除术的N2患者中具有生存优势 肿瘤因素: 淋巴结疾病的清扫可预测更长的生存 治疗后PET的角色? 纵隔镜再分期/VATS/EUS? . N2 疾病患者考虑进行手术需要多学科专家的决策

  36. 早期肺癌 目前状况: 基于4个随机临床试验的结果,术后辅助化疗是可完全切除stage IB-III NSCLC 的治疗标准 ASCO 2003 IALT (Le Chavalier) ASCO 2003 JLCRG (Kato) ASCO 2004 JBR 10 (Winton) ASCO 2004 CALGB (Strauss)

  37. 疾病分期和辅助化疗疗效的相关性 - 阳性 - 未评估 - 阴性

  38. 早期肺癌 计划的 ECOG/Intergroup 试验 R A N D O M I Z E 含铂化疗 pStage I-IIIA 含铂化疗+ 贝伐单抗: 15 mg/kg

  39. SWOG 9900 Stage IB, II and IIIA (T3N1) N= 374/600 泰素 225 mg/m2 卡铂 AUC = 6 X 3 cycles 依从性 77% R A N D O M I Z E 手术 手术 ASCO Abstract # 7012: 主要终点: 与单纯手术相比,新辅助化疗使得中位生存提高33% Pisters K, et al

  40. SWOG 9900 Median 1 yr 2 yr 100% 新辅助化疗 31 mo 69% 55% 80% 对照 20 mo 68% 46% 60% 40% 20% 0% 0 12 24 36 48 60 Months After Registration 无进展生存 HR=0.80 [0.59-1.07], p=0.14 中位随访 31 mo

  41. SWOG 9900 100% 80% 60% 40% 20% 0% 0 12 24 36 48 60 Months After Registration 总生存 Median 1 yr 2 yr 47 mo 82% 69% 新辅助化疗 对照 40 mo 79% 63% HR=0.84 [0.60-1.18], p=0.32 中位随访 31 months

  42. 早期肺癌 2 年生存率

  43. 早期肺癌 NATCH (泰素联合卡铂新辅助/辅助临床研究) 临床分期 IA(T>2cm) IIA-IIB, T3N1 新辅助化疗 手术切除 手术切除 卡铂+ 泰素 3 cycles 辅助化疗 卡铂+ 泰素 3 cycles 手术切除 Activated 4-00 ; N= 513/624

  44. 早期肺癌 未回答问题 • 化疗方案的选择 • 患者选择 (老年和较差 PS?) • Stage IA? • 是否有一组患者不应该接受化疗? • 新辅助治疗显示出明确的角色–或许其优于辅助化疗!

  45. EGFR 抑制剂患者的选择 GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG • EGFR 蛋白表达 (免疫组化) • EGFR 基因拷贝数 (FISH) • EGFR 突变状态 100

  46. EGFR 生物标记研究结果的差异 • 研究患者的差异 • 患者特征: all NSCLC, BAC • 患者数量: • 结果差异: 缓解或生存 • 应用的方法学和阳性定义的差异 • IHC:评分系统差异 • FISH:阳性= 高多体性 + 扩增或 仅有扩增 • 突变:所有突变均是被相同产生的吗? • 孤立的生物标记研究 vs 多基因分子特征的预测基础 结论: “The jury is still out”

  47. Final Message 肺癌患者正生活的更长更好!

  48. 其它研发的新药 • SAHA • PXD101 • GW570216 • GARFT Inhibitor • PARP Inhibitor • HSP 90 agents • SU 11248 • PTK 987 • PS-341 • Cetuximab • SU11248 • PTK787 • ZD6474 • AEE788 • AG01736 • AMG-706 • Oral Taxane • Abraxane

  49. 预言 “靶向治疗将使得肿瘤治疗产生革命性的变革”

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