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阿司匹林抵抗与临床实践

阿司匹林抵抗与临床实践. 王 林 天津医科大学第二医院（中国 300211 ） 中图分类号： R973+2 文献标识码： A 文章编号： 1818 － 0086 （ 2009 ） 05. 1 阿司匹林的历史. 1934 年，德国费利克斯 • 霍夫曼在其上司阿图尔 • 艾兴格林的指导下第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，宣布了阿司匹林的问世。. 阿司匹林的历史.

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阿司匹林抵抗与临床实践

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  1. 阿司匹林抵抗与临床实践 王 林 天津医科大学第二医院（中国 300211） 中图分类号：R973+2 文献标识码：A 文章编号：1818－0086（2009）05

  2. 1 阿司匹林的历史 1934年，德国费利克斯•霍夫曼在其上司阿图尔•艾兴格林的指导下第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，宣布了阿司匹林的问世。

  3. 阿司匹林的历史 英国科学家John R. Vane爵士提出低剂量的阿斯匹林可以有效抑制血小板中血栓素(thromboxane)的分泌，并于1982年发现阿斯匹林抗炎机制，成为当年诺贝尔生理暨医学奖获得者之一。

  4. 自20世纪70年代起，阿司匹林作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的预防和治疗。自20世纪70年代起，阿司匹林作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的预防和治疗。 • 1980年美国食品与药品管理局（FDA）核准阿司匹林用于脑卒中预防。 • 1985年，美国FDA又核准阿司匹林用于预防心肌缺血发作。 • l997年，美国糖尿病协会(ADA)建议，年龄超过30岁的糖尿病病人除非有过敏、胃肠对阿司匹林不能耐受、凝血功能障碍等危险因素外都应该服用阿司匹林。大量循证医学证据证实心脑血管疾病高危患者应用阿司匹林，可使心脑血管事件如心肌梗死、脑卒中减少25％。

  5. 2 阿司匹林抗血小板的作用机制 • 1970年即阐明其抗血小板作用机制，主要是抑制血小板的环氧化酶l(Cyclooxygenase 1，COX-1)，而抗炎作用是抑制环氧化酶2(Cyclooxygenase 2，COX-2)。 • 阿司匹林使COX-1居于530位的丝氨酸活性部位产生不可逆的乙酰化，导致该酶永久失活，阻断血小板TXA2合成，从而抑制血小板聚集。 • 阿司匹林的血浆半衰期仅15～20 min，但由于血小板没有合成蛋白的能力，不能生成新的COX-1，因此阿司匹林的抗血小板聚集作用可持续整个血小板生存期(10d)。

  6. 近年研究发现仍有部分服用阿司匹林的患者不能充分抑制血小板功能而致临床血栓事件的发生，被称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)。

  7. 3 阿司匹林抵抗的不同定义 • 生化阿司匹林抵抗(biochemical aspirin resistance)：服用常规剂量阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素合成者，即ADP诱导的血小板聚集率≥70％，及以5×10-3mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥20％ • 临床阿司匹林抵抗(clinical aspirin resistance) ：临床上使用治疗剂量的阿司匹林仍发生血栓事件

  8. Weber等将AR分型为： I型抵抗(药动学型)，阿司匹林在体内不能抑制血栓素生成，但体外加入100mmol／L浓度的阿司匹林能完全抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素的合成； Ⅱ型抵抗(药效学型)，阿司匹林在体内外均不能抑制血栓素生成； Ⅲ型抵抗(假性抵抗)，非血小板依赖的血小板活化，指尽管服用阿司匹林能完全抑制血栓素的合成，但低浓度的胶原(1mg／m1)便可引发血小板聚集。 这种分类方法的可重复性和临床效用仍需加以验证。 Weber AA, Przytulski B, Schanz A et al. Platelets,2002,13:37-40

  9. Patrono等提出用“治疗失败”来描述服用治疗剂量阿司匹林后不能有效控制缺血性事件发生的现象。Patrono等提出用“治疗失败”来描述服用治疗剂量阿司匹林后不能有效控制缺血性事件发生的现象。 美国胸科医师学会(ACCP)第7次抗栓与溶栓治疗会议指出“事实上，有些患者虽然长期服用ASA，但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是抵抗。治疗失败是所有药物治疗中常见的现象。考虑到动脉血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因，因而一种单一的预防措施仅能预防所有血管事件的一部分,因此出现治疗失败现象不足为怪”。 Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, et al. Chest, 2004, 126(3 suppl):234S-364S

  10. 美国Hennekens等认为“阿司匹林抵抗”不能准确地解释服用阿司匹林人群发生的心血管事件，任何药物都不是百分之百的有效，阿司匹林也不例外。尽管部分病人存在所谓“阿司匹林抵抗”现象，但这并不妨碍将阿司匹林作为二级预防用药在临床上应用，提出将“阿司匹林抵抗”称为“治疗反应的变异”更为恰当。 Hennekens CH, Schror K, Weisman S, et al. Circulation, 2004, 110:1706-1708

  11. 国内，胡大一教授认为“阿司匹林抵抗”是不同患者对抗血小板药物治疗反应存在差异更为科学。 胡大一, 孙艺红. 中华心血管病杂志, 2006, 34(12):1057-1058

  12. 4 阿司匹林抵抗的机制 尽管有大量关于阿司匹林研究，但阿司匹林抵抗产生的原因和机制尚不清楚。归纳现有文献大概有以下几种可能：

  13. 剂量不足或患者依从性差：目前认为这是主要原因。 • 环氧化酶-2(COX-2)的可能作用 • 其它血小板活化途径的可能作用：阿司匹林仅阻断TXA2途径，故当凝血酶、5-羟色胺、ADP、TXA2、肾上腺素等诱导剂存在时可通过其他途径引起血小板聚集，导致AR。 • 血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体多态性在于Ⅲa亚单位的多态性,既可以是P1(A1／A1)或P1(A2／A2)纯合子，或P1(A1／A2) 杂合子。纯合子患者比杂合子患者对阿司匹林的反应不敏感。 • 研究发现，年轻者与女性有更易发生阿司匹林抵抗的趋势 ；高脂血症和缺血性心脏病的发生率显著增高 ；吸烟、高胆固醇血症、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放，导致血小板聚集力增加，出现阿司匹林效应欠佳。 • 非类固醇类抗炎药物的影响：如布洛芬等

  14. 阿司匹林抵抗的检测 由于缺乏标准化的诊断指标或简单有效的识别方法，导致不同报道的人群阿司匹林抵抗发生率差异较大，有报道在8～45％之间。目前尚无判断阿司匹林抵抗的公认标准和检测方法。

  15. 血小板聚集试验 研究者一般采取服用阿司匹林100～325mg／d，≥7天，采血分离血小板，用血小板聚集仪分别测定以ADP和花生四烯酸为诱导剂时，血小板的平均聚集率。评价标准[23]：①用0.5mmol／l花生四烯酸使血小板平均聚集率≥20%；②用10μmmol／lADP使血小板平均聚集率≥7O%。满足①和②者为AR；①或②只满足一项者为阿司匹林半抵抗。该方法是目前为止评价血小板最常见的较好的方法，已为研究者普遍接受。 Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, et al. Am J Cardiol, 2001, 88:230-235

  16. 血小板功能分析仪(PFA-100)是微处理器控制的仪器，可定量测定高剪切力下血小板和血小板相关的止血功能。其测定结果具有可重复性，已作为应用阿司匹林治疗时监测血小板反应的一种有效方法，并可识别AR患者。血小板功能分析仪(PFA-100)是微处理器控制的仪器，可定量测定高剪切力下血小板和血小板相关的止血功能。其测定结果具有可重复性，已作为应用阿司匹林治疗时监测血小板反应的一种有效方法，并可识别AR患者。 血小板功能分析仪 Andersen K, Hurlen M, Arnesen H, et al. Thromb Res, 2002, 108:37-42

  17. 此外，还有快速血小板功能检测实验 、TEG-5000型凝血监测系统 、P-选择素 及尿11-脱氢TXB2测定 等方法。

  18. 5 如何预防和看待阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗不应影响阿司匹林的应用。全球大约有100多项随机对照试验证实：阿司匹林对于各种病人均有心血管保护作用。作为心血管疾病的一、二级预防药物，阿司匹林可使非致死性心血管事件减少25～30％，致死性事件减少15～20％。如果100％的中国冠心病患者服用ASA，每年可能避免100万例死亡。这使得阿司匹林成为最为有效的，而且是费用效益比很好的治疗心血管疾病的药物之一。

  19. 不同患者对相同剂量阿司匹林的反应性存在差异。因此，在抗血小板治疗中个体化至关重要。血栓形成是一个复杂的过程，一方面与血小板聚集能力有关，另一方面与血小板活性和血管内皮功能有关，而阿司匹林仅仅抑制了血小板聚集过程中的一个途径，因此在疾病的二级预防中单用阿司匹林可能难以达到预期效果。根据目前的循证医学证据，应用阿司匹林预防动脉血栓栓塞的患者无需通过实验室检测有无“抵抗”来决定治疗策略，而是应该根据临床研究的证据选择适应证。

  20. 2006年，《AHA/ASA卒中一级预防指南》：对于获益大于风险的女性，ASA可以预防首次卒中的发生（Ⅰ类推荐 A级证据）；无症状颈动脉狭窄患者推荐ASA预防首次卒中（除非又禁忌症）（ Ⅰ类推荐 B级证据）。 • 2006年，《AHA/ASA一级预防指南》：存在心脑血管事件下，高风险患者推荐长期使用ASA 75-160mg/d预防心脑血管事件（Ⅰ类推荐 A级证据）

  21. 《欧洲高血压学会指南》2007版（ESH 2007）：高血压无心血管疾病患者，如大于50岁或肌酐中度升高，或心血管风险增加，则获益大于风险，应该考虑应用小剂量ASA。 • 《美国高血压防治指南》（JNC 7）：血压控制的高血压患者应用ASA。 • 《中国高血压防治指南》2005年版：小剂量ASA对50岁以上，血清肌酐中度升高或10年总心血管风险大于20％的高血压患者有益。 • 《中国ASA专家共识》2005年：高血压患者，血压控制稳定（<150/90mmHg），合并一项高位因素应使用ASA。

  22. 可试从以下几方面来改善AR • 规范阿司匹林应用剂量，选择合适的剂量：对假性AR或小剂量阿司匹林不敏感者，通过增加阿司匹林剂量可以改善AR；建议长期使用阿司匹林的有效剂量为100mg／d(75～150mg／d)。 • 避免药物之间的相互作用：FitzGerald指出，患者同时服用某些其他药物也是一个可能的影响，例如非甾体抗炎药可能会因竞争性阻滞COX的活性位点而妨碍阿司匹林作用于丝氨酸位点，故服用阿司匹林的患者应避免同时使用布洛芬等非甾体类抗炎药；

  23. 提高长期治疗的依从性：担心不良反应而中断阿司匹林的治疗是造成患者依从性差的主要原因。肠溶阿司匹林有助于减少消化道不良反应，提高治疗依从性。 • 合用或替代的抗血小板制剂：血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷是一个合理的选择。

  24. 6 结 论 • 阿司匹林抵抗只是一种临床用药现象，尚缺乏阿司匹林抵抗诊断的确切方法。 • 对于阿司匹林治疗效果欠佳的患者，应个体化考虑患者的治疗方案。 • 阿司匹林仍是临床上三级预防的基石。

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