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人类 Y 染色体的遗传特性

人类 Y 染色体的遗传特性. 周 作 民 南京医科大学 生殖医学江苏省重点实验室. 染色体的基本概念 一、正常人的染色体核型： 　　男性： 46,xy; 女性： 46,xx 二、染色体与遗传的关系：. Y 染色体的结构特点 一、体细胞的 Y 染色体分带 1. Y 染色体的形状指标： (1) 相对长度：即每一个染色体的长度与一套正 　 常的含有一个 X 染色体的单倍体染色体组长度 之比； (2) 着丝粒指数：用短臂的长度对染色体的长度 之比表示； (3) 臂比：用长臂与短臂的长度之比表示；

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人类 Y 染色体的遗传特性

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Presentation Transcript

  1. 人类Y染色体的遗传特性 周 作 民 南京医科大学 生殖医学江苏省重点实验室

  2. 染色体的基本概念 一、正常人的染色体核型： 　　男性：46,xy;女性：46,xx 二、染色体与遗传的关系：

  3. Y染色体的结构特点 • 一、体细胞的Y染色体分带 • 1. Y染色体的形状指标： • (1) 相对长度：即每一个染色体的长度与一套正 • 　 常的含有一个X染色体的单倍体染色体组长度 • 之比； • (2) 着丝粒指数：用短臂的长度对染色体的长度 • 之比表示； • (3) 臂比：用长臂与短臂的长度之比表示； • 　　其中又以相对长度和着丝粒指数较为重要。

  4. 表１　染色体的相对长度和着丝粒指数 • 染色体号码　　　　　　相对长度　　　　　着丝粒指数 • 1 8.44±0.433 48.36±1.166 • 2 8.02±0.397 39.23±1.824 • 3 6.83±0.315 46.95±1.577 • 4 6.30±0.284 29.07±1.867 • 5 6.08±0.305 29.25±1.655 • 6 5.90±0.264 39.05±1.655 • 7 5.36±0.271 39.05±1.771 • x 5.12±0.261 40.12±2.117 • 8 4.93±0.261 34.08±1.975 • 9 4.80±0.244 35.43±2.599 • 10 4.59±0.221 33.95±2.243 • 11 4.61±0.227 40.14±2.328 • 12 4.66±0.212 30.16±2.339 • 13 3.74±0.236 17.08±3.227 • 14 3.56±0.229 18.74±3.596 • 15 3.46±0.214 20.30±3.702 • 16 3.36±0.183 41.33±2.74 • 17 3.25±0.189 33.86±2.771 • 18 2.93±0.164 30.93±3.044 • 19 2.67±0.174 46.54±2.299 • 20 2.56±0.165 45.45±2.526 • 21 1.90±0.170 30.89±5.002 • 22 2.04±0.182 30.48±4.932 • y 2.15±0.137 27.17±3.182

  5. 2. Y染色体的分带： • 　　根据染色特性或功能，可对Y染色体进行区带划分。 • (1)染色分带法： • Y染色体的短臂和长臂各只有一个区， • Yp: Yp1: Yp11 Yq: Yq1: Yq11: Yq11.1 • Yp12 Yq11.2: Yq11.21 • Yp13:Yp13.1 Yq11.22 • Yp13.2 Yq11.23 • Yq12 • (2)7区分带法： • 　　将Y染色体从短臂至长臂的非重组区域人为地分为7个区间（interval），Yp有4个区间，Yq有3个区间, Yq的异染色质区为第7区，每个区间又可进一步细分，共可分为43个亚区间

  6. SRY ZFY MIC2 TP2 AMELY TPSY HY IL9R GCY AZFa (USP9Y , DBY) AZFb(YRRM1) AZFd AZFc(DAZ)

  7. 二、精子染色体分析 • 1. 生精细胞染色体分析：实际分析的是处于分裂 • 阶段的生精细胞。 • 2. 体外受精后的染色体分析：将人精子与去透明 • 带仓鼠卵共同培养,诱导有丝分裂后则可进行人 • 精子染色体的分析。 • 3. 用FISH方法也可对精子染色体进行单独分析。

  8. Y染色体的基因组结构 一、染色体的基因组： 1. 是人类细胞全套遗传物质，是维持人体正常功能的 最基本的一套染色体及其携带的全部遗传信息。 2. 单倍体人类基因组是由3.2×109bp的DNA组成，细胞 核基因组中90%左右的DNA为程度不同的重复序列， 10%为单拷贝序列。 3. 含有5～10万个左右的基因。 二、人类基因组计划：构建每条染色体的遗传图谱、物理　　图谱和序列图谱。 　　原计划2003年完成人类基因组全部序列测定的目的，已于2000年6月提前完成。 　　进行Y染色体基因组研究，包括序列测定的主要机构是Whitehead Institute/MIT。

  9. 1. 遗传图谱（Genetic map）：又称连锁图谱linkage • map）或遗传连锁图谱（genetic linkage map）： • (1)定义：指人类基因组内基因以及专一的多态性DNA • 标记位置的图谱。表示同一条染色体的任意两点 • 的相对距离和位置关系，因此遗传图谱只能显示 • 标记的相对距离，长度单位用厘摩(centimorgan, • cM)表示，1cM约等于1000000碱基对的物理长度构。 • (2)遗传图谱的意义： • ①基因定位 • ②分离和克隆新基因

  10. ２．物理图谱（Physical maps）： (1) 定义：物理图谱则是把特异的DNA片段按实际的物 理位置进行排序，因为人类基因组有24种不同的 染色体（23种常染色体和X、Y染色体），所以完 整的人类基因组图谱应该是24种以线性结构形成 存在的DNA大分子物理图谱。 (2) 基于DNA序列标签（sequence-tagged-site, STS） 的物理图谱： ①定义：STS为随机地从人类基因组上选择出来的长度 在200～300bp左右的特异性短序列。 ②来源： a. 随机位点序列 b. 表达基因序列 c. 遗传标记序列

  11. ③研究现状： 　　目前全基因组中已知的STS达3万多个，Y染色体上只有376个。 　　在1995年召开的第二届国际Y染色体基因图谱大会上，部分学者提出了在一些区域上的STS图谱，如在Yp的假性常染色质区列出了60个STS；AZFa区域图谱，Yq11.23区域图谱等。

  12. YRRM1 DYS7E DYS230 DYS224 DYS226 DYS7C DYS233 DYS232 DYS1 DYS236 DYS237 DYS238 DYS240 DYS239 DYS247 Z1

  13. (3)STS缺失图谱： Vollrath1992年构建了Y染色体的STS缺失图谱，共列出182个STS片段，为今后寻找Y染色体功能基因创造了条件，近年来对于精子发生基因的研究多基于这一图谱。 3. 序列图谱（sequence maps）： (1)定义：将每条染色体的DNA序列测定出来，即为序　　　　 列图谱。 (2)序列图谱的构建的意义： ①从DNA的序列中，可以直接推出基因的结构，包括启 动子、外显子、内显子等。 ②已知基因的定位。 ③基因起源的研究。

  14. Y染色体基因相关信息数据库 • 国际上的四大生物信息中心： • 美国的国家生物技术信息中心（WCBT） • 美国的基因组序列数据库（GSDB） • 欧洲的分子生物实验室（EMBL） • 日本的DNA数据库（DDBJ） • Y染色体的相关信息，从这些机构可以获得： • The Cambridge (UK) server : http//www.path.cam.ac.uk/ • The london server: http//www.gene.ucl.ac.uk/ • Tcambridge (USA) server: http//www.genome.wi.mit.edu/

  15. 　　有关Y染色体上STS、EST、CpG和细胞遗传信息也可从以下综合数据库中获得：　　有关Y染色体上STS、EST、CpG和细胞遗传信息也可从以下综合数据库中获得： STS数据库(dbSTS)： http://www.ncbi.nlm.nih.gov/dbSTS EST数据库(dbEST)： http://www.ncbi.nlm.nih.gov/dbEST CpG岛数据库(CpG island datebase) http://biomaster.uio.no/CpGdb.html 细胞遗传图谱(cytogenetic maps) http://gdbwww.gdb.org/

  16. 人类Y染色体的主要功能基因 Y染色体基因的特点： 1. 不是维持生命所必须的，但与男性的特异功能有关 2. Y染色体上95%为非重组区，多数为非等位基因。 3. 基因的含量：Y染色体上约含5.9万Kb的DNA，其 　中60％位于其长臂（Yq）的异染色体区Yq12；其短 　臂（Yp）约含1.3Kb DNA。预测Y染色体上共有 7117个基因；已克隆出的基因有200 多个；真正被确 　定的只有50多个。

  17. (一)睾丸发生相关基因： • 1. H-Y抗原基因： • 2. ZFY基因： • 3. SRY基因： • (二)精子发生相关基因： • 1. 精子发生相关基因在Y染色体上的分布： • Y染色体长臂三个区域内均存在AZF，分别称为AZFa、AZFb和AZFc。1999年，Kent-First又提出了AZFd的概念，认为在该区域内也有精子发生基因的存在。

  18. (1) AZFa的候选基因： • AZFa位于Yq11或７区分法的第5C/D区中，　大小约400-600Kb，目前在AZFa 区域中已发现9个基因，其中UPS9Y和DBY被认为是AZFa的重要候选成分。 • ①USP9Y（Ubiquitin-Specific Protease 9, Y chromosome）：原称为DFFRY（Drosophila fat factors related Y），位于Yq11或7区分段法的5C/D区； 对无精子症和严重少精子症患者进行这些位点的检测，发现了缺失的病例，均表现为无精子症。发生率较低（1/143～1/576）;已发现一例患者的USP9Y有4个碱基的丢失，伴有严重少精子症，提示USP9Y的点突变或缺失也可能是精子发生障碍的病因。

  19. ②DBY（DEAD/H box polypeptide, Y chromosome）：　 • 　　位于Yq11或5C/D中，其5'端距USP9Y的3'端约有 • DBY的缺失率为4.6%（8/173）。睾丸活检发现，单纯DBY缺失的6例患者中，3例表现为唯支持细胞综合症，另3例为生精阻滞。检测这些患者的父亲和兄弟，均未发现缺失情况。对小鼠体内Dby的缺失可导致小鼠精子发生障碍，证明了DBY对生精的重要性。

  20. (2) AZFb的候选成分： • AZFb位Yq11.23区域，主要候选成分为RBM（RNA binding motif）基因，RBM是一组基因的总称，其共同特点是表达蛋白上带有RNA结合位点，认为这种蛋白参与RNA的形成、加工和翻译，RBM在　Y染色体上也有多个拷贝，其中部分是假基因，位于Yq11.23区域的YRRM 被认为是AZFb的重要候选成分。

  21. (3) AZFc的候选成分： DAZ:1995年，Reijo等人发现，已证明为AZF最重要的候选成分。 (4) AZFd： 1999年，Kent-First等人提出；位于AZFb和AZFc之间； 精子发生障碍患者中的缺失率达到5%，占AZF缺失总数 的19.6%， 　　至今为止尚未找到该区域内的AZF候选成分。

  22. (5) TSPY（testis-specific protein, Y－edcoded）： 　　位于Y染色体短臂上；用TSPY的抗血清检测，显示TPSY主要出现于精原细胞阶段，TSPY的作用是参与DNA的复制，也有报道，TSPY的表达可出现于精子细胞阶段，可能参与精子的变态。TPSY的缺失可导致精子发生障碍，而在生精细胞肿瘤中，TSPY呈高表达，提示TSPY与胚胎性腺肿瘤也有相关性。

  23. 2. AZF缺失的发生率：从2.7－55.5%，多数在13－15%。 • 造成缺失率差异的原因： • ①病例选择，对于严格选择病例仅对不明原因的无精子 • 　症或严重少精子症患者进行检测，则缺失率较高； • ②实验方法包括实验条件的好坏，影响到结果的可靠性； • ③检测不同的候选成分也会得出不同的缺失率，如仅检 • 　测DAZ基因，则缺失率较高； • ④人种差异，如欧洲人有YRRM2基因，日本人则没有。

  24. 3. AZF缺失与睾丸病理的关系： • 　　对AZF缺失伴精子发生障碍的患者进行睾丸活检，发现睾丸的病理改变与AZF丢失部位有明显的相关性： • AZFa缺失――唯支持细胞综合征或早期的生精阻滞。 • AZFb缺失――生精阻滞，主要停留在精母细胞阶段。 • AZFc缺失――生精小管内部分仅见支持细胞，部分 • 　　　　　　 可见精原细胞、精母细胞、精子细 • 胞甚至精子。

  25. 4. AZF的传代问题：可以传代，而且不影响子代的 • 　生长发育，但男性子代仍是AZF缺失患者。 • 5. AZF的检测方法： • (1) 特异探针进行Southern Blot • (2) FISH方法 • (3) PCR方法 • (4)多重PCR方法

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