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胺类药物分析进展 ---局部麻醉药. ppt 制作:严洁萍 指导老师:姚彤炜. 局部麻醉药的构效关系: O A r C X (C) x N. 1 . 亲脂性部分: 芳烃和杂环烃. 2 . 3 . 中间连接部分. 4 . 亲水性部分: 仲胺和叔胺. 电子等排体S代替O,酯溶性增大,显效快,毒性大,硫卡因已停用 .. X=O /S   芳酸酯类. O A r N H C (C) x N. 酰胺类. 1 . 芳酸酯类  盐酸普鲁卡因  盐酸丁卡因

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Presentation Transcript
slide1

胺类药物分析进展

---局部麻醉药

ppt 制作:严洁萍

指导老师:姚彤炜

slide2

局部麻醉药的构效关系:

O

Ar C X (C) x N

1.亲脂性部分:

芳烃和杂环烃

2.3.中间连接部分

4.亲水性部分:

仲胺和叔胺

slide3

电子等排体S代替O,酯溶性增大,显效快,毒性大,硫卡因已停用.电子等排体S代替O,酯溶性增大,显效快,毒性大,硫卡因已停用.

X=O /S   芳酸酯类

O

Ar NH C (C) x N

酰胺类

slide4

1.芳酸酯类  盐酸普鲁卡因  盐酸丁卡因

2.酰胺类   盐酸利多卡因  盐酸布比卡因

盐酸普鲁卡因

盐酸利多卡因

slide5

该类药物的鉴别分析

Part 1

主要化学性质

Part 2.1

鉴别

Part 2.3

含量测定

  • Part 2.2
  • 特殊杂质检查
slide6

Part 1 主要化学性质

芳酸酯类

易水解,产物为对氨基苯甲酸(PABA)

H2N

芳伯氨基:重氮化-偶合反

Schiff碱反应;易氧化

弱碱性

slide7

Part 1 主要化学性质

酰胺上的氮原子可于水溶液中与

铜离子或钴离子形成有色配合物

酰胺类

弱碱性

水解后显芳伯氨基特性:

重氮化-偶合反

Schiff碱反应;

水解产物易酯化

slide8

Part 2.1 鉴别

1.重氮化-偶合反应

2.与重金属离子反应

3.水解产物反应

4.制备衍生物测熔点

5.紫外特征吸收光谱

6.红外吸收光谱

slide9

橙黄-猩红色沉淀

1.重氮化-偶合反应

NaNO2

NaOH

slide10

2.与重金属离子反应(铜 钴等)

条件:具芳酰胺

结果:生成有色配合物

举例:盐酸利多卡因在碳酸钠试液中,与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物,转入氯仿显黄色.

slide11

4.制备衍生物测熔点

1)三硝基苯酚衍生物

2)硫氰酸盐衍生物

测熔点

反应得沉淀

干燥

洗涤

Step 1

Step 2

Step 3

Step 4

slide12

Part 2.2  特殊杂质检查

例:盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查

问:为什么要检查对氨基苯甲酸?

答:该注射液在制备过程中,发生水解反应,产生对氨基苯甲酸.对氨基苯甲酸进一步脱羧转化为苯胺,苯胺可被氧化成有色物质,从而使注射液变黄.

slide13

中国药典2005版规定 对氨基苯甲酸限度不得超过1.2%中国药典2005版规定 对氨基苯甲酸限度不得超过1.2%

采用硅胶H-CMC薄层色谱法检查时

对氨基苯甲酸最低检测量为0.01ug

slide14

Part 2.3 含量测定

1.亚硝酸钠滴定法

2.非水溶液滴定法

3.分光光度法

4.高效液相法

5.提内药物分析

原理:芳伯氨基于酸性溶液中与亚硝酸钠定量反应,用永停法或外指示法.

叔胺氮具弱碱性,非水溶液滴定,一般可用冰醋酸做溶剂,高氯酸做滴定剂

slide15

1.亚硝酸钠滴定法

测定的主要条件:1)加入适量溴化钾加快反应速度

        2)加入过量盐酸

        3)室温(10-30)

        4)滴定管尖端插入液面下滴定

指示终点的方法:1)永停滴定法(中国药典)

        2)外指示剂法

Ar-NHCOR+H2O Ar--NH2+RCOOH

Ar-NH2+NaNO2+ 2HCl Ar-N2+ Cl-+ NaCl+2H2O

next

slide16

反应历程:

Ar-NH2 Ar-NH-NO Ar-N=N-OH Ar-N2+Cl-

NO+ Cl-

HNO3+HBr NOBr+H2O K1

HNO3+HCl NOCl+H2O K2

K1 >> K2

(1)NO+ >> (2)NO+

  反应加速

back

slide17

盐酸在亚硝酸钠滴定法中的作用

加快反应速度---胺类药物的盐酸盐较其硫酸盐溶解度大

.

注意

芳胺类药物:盐酸=1:2.5~6

重氮盐在酸性溶液中稳定

防止偶氮氨基化合物的生成

BACK

slide18

一般温度每升高10.C,

反应速度加快2.5倍;

但是其分解速度

相应加速2倍,

滴定一般在低温下进行

实验室可在室温下进行

温度过低,重氮化反应速度慢

温度过高,亚硝酸逸失,

重氮化盐分解

back

slide19

  1.重氮化反应为分子反应,反应速度比较慢,滴定不宜过快.滴定时将滴定管尖端插入2/3处,一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入,使其尽快反应,以避免亚硝酸挥发和分解.  1.重氮化反应为分子反应,反应速度比较慢,滴定不宜过快.滴定时将滴定管尖端插入2/3处,一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入,使其尽快反应,以避免亚硝酸挥发和分解.

  2.然后将滴定管尖端提出液面,用少量水淋洗,在缓缓滴定.

  3.近终点时,在最后一滴加入后,搅拌1min~5min,在确定重点是否真正到达.(未反应的芳伯氨基药物浓度极稀)

back

slide20

盐酸普鲁卡因含量测定的各种光谱方法:

   1.直接紫外分光光度法

   2.正交函数分光光度法

   3.一阶导数分光光度法

   4.吸收度线性组合分光光度法

   5.吸收度比值法

6.倍增差示双波长分光光度法

   7.等吸收双波长分光光度法

next

slide21

6 倍增差示双波长分光光度法

  以磷酸盐缓冲液(pH6.5)为溶剂,选盐酸普鲁卡因的最大吸收波长291nm和PABA的最大吸收波长265nm为测定波长,在该两波长处两组分有最大吸收灵敏度,能得到最大的倍增差示值,根据比尔定律和吸收度加和性原理,可同时测定盐酸普鲁卡因和PABA的含量

slide22

原理:比尔定律 A=aCL 吸收度加和性 A=a1 C1L+a2C2L

其中:A吸光度 C为待测液浓度,L为比色池厚度(1cm)

a1 a2分别表示盐酸普鲁卡因和PABA的吸光系数;

   C1C2为盐酸普鲁卡因和PABA的浓度

在291nm和265nm处总的吸光度为:

A(291)=a 1(291) C1L+a2(291)C2L

A(265)=a1(265)C1L+a2(265)C2L (1)

引入配平系数m, n:

m=A 1(291) /A 1(265) =a1(291/a 1(265)

n=A 2(291) /A 2(265) =a 2(291) / a 2(265) (2)

slide23

将(2)代入(1):

n A291-A265=n a 1(291) –a 1(265) =k1C1

m A291-A265=m a 2(291) –a 2(265) =k2C2 (3)

K1,k2为工作曲线斜率(标准曲线斜率)

k1 k2 标准曲线斜率即得

a1(291) a1(265) a2(291) a 2(265)标准曲线中可以得到

m n  通过吸收系数比得到配平系数

C1 C2(3)由配平系数 mn 得到浓度

slide24

          简单步骤:

1.吸收系数的测定:配制不同浓度的盐酸普鲁卡因标准溶液(4,6,8,l0,12,14ug/ml)和PABA标准溶液(3,4,5,6,7,8ug/ml),在波长291nm,265nm下分别测定吸收度,计算两个波长下的吸收系数

2.配平系数及工作曲线斜率的确定:由吸收度可按(3)式计算配平系数m和n,并按相应浓度计算吸收系数

3.回收率试验:按不同比例配一系数盐酸普鲁卡因和PABA混台溶液, 在选定的波长处测定吸收度,按下式计算盐酸昔鲁卡因和PABA 的浓度。

4.样品测定:精密量取盐酸普鲁卡因注射液适量,用缓冲液稀释成适当浓度, 测定供试品中盐酸普鲁卡因和PABA的浓度.

back

slide25

7等吸收双波长分光光度法.

△A

盐酸普鲁卡因的质量浓度在某线形范围内与△A成很好的线性关系。

slide26

2

3

4

1

标准曲线测定

样品测定及对照实验

精密度和回收率实验

吸收光谱的测定

简单步骤

back

slide27

吸收度

线性组合法

吸收度

比值法

一阶

导数法

直接法

正交函数法

slide28

1 直接紫外分光光度法

  比亚硝酸钠滴定法简便,但水解产物PABA在波长290 mn处也有紫外吸收,对测定造成干扰,使结果偏高,因此用直接法不能准确地反映出盐酸普鲁卡因的实际含量.

slide29

2 正交函数分光光度法

  从盐酸普鲁卡因和PABA的吸收曲线可看出,在265nm,310nm处,盐酸普鲁卡因的吸收曲线为二次曲线,而PABA的吸收曲线近乎于直线,因而可用正交函数法消除PABA的干扰。

结果准确,可靠.

slide30

3 一阶导数光谱法

  导数光谱能有效提高重叠谱带分辨力.从盐酸普鲁卡因和PABA的一阶导数光谱可以看出.在265nm 处PABA的振幅是零,因而盐酸普鲁卡因的振幅DⅫ与PABA无关。

  简便,准确,但若PABA含量较少,则振幅小,故应用本法误差较大,乃不足之处.

slide31

4 吸收度线性组合分光光度法

  选择291 nm、265 nm及介于两个吸收峰间盐酸普鲁卡因和PABA吸收度值均较大的275 nm为测定波长。

5 吸收度比值法

  盐酸普鲁卡因的最大吸收波长为290nm.在258 nm处两者的吸收度相等,因此可利用吸收度比值法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量

slide33

个人

小小心得

1

2

3

数学的发展推动分析仪器的发展

期待药物分析与数学更好地结合

仪器设备的发展把药物分析推向一种半自动的状态

slide34

参考文献:

  • 中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典(二部).北京:化学工业出版社,2005:580-581
  • 2. 刘文英.药物分析第5版.北京:人民卫生出版社,2006:139-154
  • 3. 齐艳,许有威,韩旭.不同紫外方法对盐酸普鲁卡因注射液含量测定的研究进展.大连医科大学学报.2000,22(2):147-149
  • 4. 孙金平,季瑛.倍增差示双波长分光光度法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量.现代应用药学,1991,9(5):231-232
  • 5. 林涛,陈洁,杨青平,詹先成.等吸收双波长分光光度法测定盐酸普鲁卡因注射液的含量.四川大学学报(医学版) ,2005;36(4):578-579
slide35

你们的支持

一直都是我努力的动力!

谢谢^_^