Фенотипы ХОБЛ, современные подходы к диагностике и рациональной терапии

1. Фенотипы ХОБЛ, современные подходы к диагностике и рациональной терапии д.м.н. Ю.Ю. Горблянский

4. Facetofacewithchronicdisease «Старый портной» А. Шилов Б-й Б. Скопин

5. Портрет больного с бронхитическим вариантом ХОБЛ

7. Портрет больного с эмфизематозным вариантом ХОБЛ

11. ХОБЛ Поражение малых ДП Воспаление ДП Ремоделирование ДП Деструкция паренхимы Потеря эластической поддержки Снижение эластической отдачи Ограничение воздушного потока

12. Традиционно, ХОБЛ объединяет хронический бронхит и эмфизему легких • Хронический бронхит обычно определяется клинически как наличие кашля с продукцией мокроты на протяжении, по крайней мере, 3-х месяцев в течение последующих 2-х лет. • Эмфизема определяется морфологически как наличие постоянного расширения дыхательных путей дистальнее терминальных бронхиол, ассоциированное с деструкцией стенок альвеол, несвязанное с фиброзом. • У больных ХОБЛ чаще всего присутствуют оба состояния, иногда с явным превалированием одного из них, однако обычно достаточно сложно клинически разграничить эти состояния.

13. ХОБЛ – гетерогенное заболевание! Эмфизематозный тип Бронхитический тип

14. В настоящее время определение и классификация тяжести ХОБЛ основана на маркере бронхиальной обструкции – ОФВ1 [GOLD, 2009]. Однако, как в ранних, так и в современных исследованиях было показано, что ОФВ1 никак не отражает гетерогенности ХОБЛ [Burrows et al., 1966; Celli et al., 2004]. • Первое разделение больных ХОБЛ на субтипы принадлежит Dornhorst, который более 50 лет назад описал два различных типа больных с дыхательной недостаточностью: a) больные с эмфиземой, одышкой, без цианоза, со сниженной массой тела («розовыепыхтельщики») , b) больные с хроническим бронхитом, с цианозом и с отеками, с признаками правожелудочковой сердечной недостаточностью («синие отечники») [Dornhorst, 1955]. Затем Burrows и кол. описали две подгруппы больных ХОБЛ, которые отличались между собой по клинической, функциональной, рентгенологической и морфологической картине, и назвали эти подгруппы эмфизематозным и бронхитическим фенотипами хронической обструкции дыхательных путей [Burrows et al., 1966].

15. ХОБЛ – мультифакторное заболевание Фенотип Совокупность признаков и свойств организма

16. Общее определение: • Фенотип (от греческого слова phaino — являю, обнаруживаю) — совокупность всех признаков и свойств организма, сформировавшихся в процессе его индивидуального развития. Фенотип складывается в результате взаимодействия наследственных свойств организма - генотипа и условий среды обитания [www.biopedia.ru]

17. Фенотип ХОБЛ – характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть) Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 598-604

18. Определение фенотипа ХОБЛ: • Относительно недавно международной группой экспертов было предложено новое определение фенотипа ХОБЛ: характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть) [Han et al., 2010]. • Другими словами, фенотипы ХОБЛ должны обладать реальной предсказательной ценностью. В идеале, индивидуумы, включенные в один фенотип и демонстрирующие сходные клинические исходы, должны также демонстрировать и сходный профиль терапевтического ответа вследствие сходных биологических или патофизиологических механизмов. • Таким образом, фенотипы ХОБЛ отражают определенные особенности пациентов, которые могут быть важными с точки зрения диагностики, лечения и прогноза заболевания.

19. Шкала BODE Celli et al. N Engl J Med 2004;350:1005-12

20. Степень выраженности бронхиальной обструкции остается важнейшей характеристикой ХОБЛ. Однако, в настоящее время имеется достаточная доказательная база для того, чтобы рассматривать ХОБЛ с точки зрения различных фенотипов. Характеристики фенотипов ХОБЛ включают: • выраженность, тип и распространение эмфиземы; • выраженность гиперинфляции, оцененное с помощью ЕВД и ЕВД/ОЕЛ; • выраженность нарушений газообмена (гипоксемия и гиперкапния); • наличие системного компонента (индекс массы тела); • переносимость физических нагрузок (тест с 6-минутной ходьбой); • выраженность одышки. • Данные параметры могут быть интегрированы в мультикомпонентные инструменты, например, такие, как индекс BODE, который включает в себя такие параметры, как индекс массы тела (BMI – B), ОФВ1 (obstruction – O), оценку одышки (dyspnea– D) и выносливость в тесте физической нагрузкой (endurance – E). • Данный индекс дает возможность более полно охарактеризовать пациента с ХОБЛ.

21. Шкала BODE как предиктор летальности больных ХОБЛ 0-2 3-4 5-6 Вероятность выживаемости 7-10 Наблюдение (мес) Celli et al. N Engl J Med 2004;350:1005-12

22. Определение этих фенотипических характеристик важно не только с научной точки зрения, но и с клинической, потому что является более точным инструментом прогноза, и более важно, ответа больного на терапию. • Индекс BODE оказался более чувствительным инструментом предсказания прогноза больных ХОБЛ, по сравнению с ОФВ1[Celli et al., 2004]. Включение элементов различных фенотипов в одну интегративную систему оценки больного является важным с практической точки зрения, так как позволяет различать больных с точки зрения их прогноза и ответа на терапию.Кроме того, индекс BODEявляется хорошим суррогатным инструментом для определения исхода заболевания, так как все его 4 компонента потенциально могут быть улучшены с помощью терапии.

23. Фенотипы ХОБЛ • Эмфизема • Хронический бронхит • Сочетание с астмой • Системное воспаление • Женский пол • Нелеченные больные • Молодые больные • Быстрое прогрессирование • Частые обострения • ……..

24. Кроме эмфизематозного и бронхитического фенотипов ХОБЛ, сегодня есть предложения выделения таких фенотипов, как сочетание астмы и ХОБЛ, ХОБЛ с частыми обострениями, ХОБЛ с системными проявлениями, ХОБЛ с быстропрогрессирующим течением. Другими потенциальными фенотипами ХОБЛ, на которые следует обратить внимание, являются буллезная болезнь, дефицит α1-антитрипсина, раннее начало ХОБЛ, ХОБЛ у женщин, ХОБЛ у продолжающих курить [Garcia-Aymerich et al., 2009].

25. Терапия ХОБЛ: рекомендации GOLD

26. Подход к терапии ХОБЛ подразумевает увеличение объема мероприятий по мере нарастания степени тяжести заболевания. В отличие от бронхиальной астмы, снижение объема терапии в случае эффективного лечения не применимо к ХОБЛ, в связи с неуклонно прогрессирующим течением. • Особое место среди ЛС, использующихся для терапии стабильного периода ХОБЛ, занимают бронхорасширяющие препараты. При ХОБЛ широко используются бронхорасширяющие препараты трех основных классов лекарственных средств: антихолинергические препараты, 2-агонисты и теофиллиныи их комбинации. • В настоящее время большое внимание уделяется не только способности бронхолитической терапии улучшать спирографические показатели, но их влиянию на выраженность гиперинфляции легких (повышенной воздушности), так как именно с легочными объемами наиболее тесно связаны кардинальный симптом ХОБЛ – одышки и толерантность к физическим нагрузкам. У больных ХОБЛ даже при отсутствии увеличения ОФВ1, бронходилататоры могут приводить к уменьшению гиперинфляции легких, а, следовательно, и к снижению одышки, повышению физической работоспосбности и повышению качества жизни. • Ингаляционные кортикостероиды (иГКС), по сравнению с оральными стероидами, имеют более безопасный клинический профиль, т.е. при сравнимой эффективности, обладают значительно меньшим потенциалом вызывать побочные эффекты. Предпосылками использования иГКС при ХОБЛ являются данные о доказанной важности воспалительного процесса в прогрессирования ХОБЛ, однако при ХОБЛ природа воспаления значительно отлична от воспаления при бронхиальной астме, поэтому эффективность иГКС при ХОБЛ не так высока. Согласно GOLD, «…регулярнаятерапияиГКС показанабольным с симптомами ХОБЛ, ОФВ1< 50% (стадии III-IV: тяжелая-крайнетяжелая) и повторнымиобострениями ( 3 в год).

27. Эффективность терапии у больных с эмфизематозным и бронхитическим фенотипами ХОБЛ Изменение ОФВ1 в 4-х подгруппах больных ХОБЛ после терапии флу/сал Прирост ОФВ1, мл N=165, 3 мес Leeet al.Respir Med 2010; 104: 542-549

28. Относительно недавно Lee и кол. представили результаты исследования, в котором протестировали гипотезу, согласно которой больные с различными фенотипами ХОБЛ по-разному отвечают на проводимую терапию. Авторы разделили 165 больных ХОБЛ на 4 группы в соответствие с данными КТ и ВД: • преимущественно эмфизематозный вариант (КТ-индекс эмфиземы > 20% и ОФВ1 > 45%); • преимущественно обструктивный вариант (КТ-индекс эмфиземы ≤ 20% и ОФВ1 ≤ 45%); • легкий смешанный вариант (КТ-индекс эмфиземы ≤ 20% и ОФВ1 > 45%); • тяжелый смешанный вариант (КТ-индекс эмфиземы > 20% и ОФВ1 ≤45%). Все больные в течение 3-х месяцев получали комбинированную терапию иГКС/ДДБА (89% больных - флутиказон/салметерол 500/50 мкг 2 раза в сутки). • Оказалось, что проводимая терапия была наиболее эффективной у больных с преимущественно обструктивным вариантом ХОБЛ – у них наблюдался наибольший прирост ОФВ1 и более выраженное уменьшение диспное. Терапия также оказалась эффективной (значительное повышение ОФВ1) у больных с двумя смешанными вариантами ХОБЛ, но не привела ни к каким-либо функциональным или клиническим изменениям у больных с преимущественно эмфизематозным вариантом. • Таким образом, на основании данного исследования можно сделать выводы, что комбинированная терапия иГКС/ДДБА (по крайней мере, флутиказон/салметерол) малоэффективна у больных с преимущественно эмфизематозным вариантом ХОБЛ.

29. Эффективность терапии у больных с эмфизематозным и бронхитическим фенотипами ХОБЛ N=29, 30 дней Gelb et al. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22: 237–242

30. Gelb и кол. провели исследование, в котором изучали эффективность терапии тиотропием у больных ХОБЛ в зависимости от распространенности у них эмфиземы. В исследование было включено 29 больных со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ (средний возраст 70±9 лет, средний ОФВ1 61±8%), терапия тиотропием проводилась в течение 1 месяца после чего проводились повторные функциональные исследования. Распространенность эмфиземы оценивалась с помощью КТ высокого разрешения. К концу исследования был отмечен прирост ОФВ1 на 101±124 мл (p<0.001), емкости вдоха  на 163±232 мл (p<0.001), при этом бронхорасширяющий эффект терапии тиотропием не зависел от выраженности эмфиземы по данным КТ. • Таким образом, терапия тиотропием привела к значительному улучшению функциональных показателей у больных ХОБЛ независимо от степени выраженности эмфиземы.

31. UPLIFT Вводная фаза 2 недели Период лечения 4 года (48 месяцев) Период наблюдения 30 дней Тиотропий один раз в день Допускается применение всех ранее назначенных препаратов, воздействующих на систему дыхания (за исключением ингаляционных антихолинергических препаратов) Окончание: Тиотропий 1 р/д Начало: Ипратропий 4 р/д Плацебо один раз в день Конец наблюдения День 1 Рандомизация Каждые 6 месяцев 4 года Конец исследования День 30 Скрининг Спирометрия + оценка по шкале SGRQ Спирометрия + оценка по шкале SGRQ Спирометрия Спирометрия Спирометрия +оценка по шкале SGRQ Спирометрия Оценка выживаемости 37 стран, 490 исследовательских центров, 5993 рандомизированных пациентов

32. Исследование UPLIFT (UnderstandingPotentialLong-termimpactsonFunctionwithTiotropium – Понимание потенциального долговременного воздействия на функцию тиотропия) – крупнейшее на сегодня исследование, посвященное эффективности медикаментозной терапии у больных ХОБЛ. Исследование имело рандомизированный контролируемый двойной слепой дизайн, продолжалось 4 года, в нем участвовали 490 исследовательских центров из 37 стран мира и, в общей сложности, в него было включено 5993 больных ХОБЛ. Первичной конечной точкой исследования UPLIFT являлась оценка влияния длительной поддерживающей терапии тиотропием на показатель ежегодного снижения ОФВ1, вторичными конечными точками – влияние терапии на параметры качества жизни, на частоту обострений и летальность больных ХОБЛ. • Исследование UPLIFT позволило сравнить эффективность терапии тиотропием у больных с некоторыми фенотипами ХОБЛ: у нелеченных («наивных») пациентов ХОБЛ; у продолжающих и бросивших курить больных; у женщин и у молодых больных ХОБЛ (моложе 50 лет).

33. «Наивные» больные….

34. Гиподиагностика ХОБЛ Больные с ХОБЛ (млн) Mannino DM et al. MMWR Surveill Summ 2002;51(SS06):1-16

35. Таких «наивных» пациентов довольно много, так как повсеместно во всем мире гиподиагностика ХОБЛ очень высока. Например, в исследовании, проведенном в США, отмечено, что у 56% пациентов со сниженными показателями ОФВ1 диагноз ХОБЛ также никогда не выставлялся [Mannino et al., 2002].

36. Отсутствие симптомов у больных ХОБЛ % больных Bednarek et al. Thorax 2008; 63: 402-7

37. Гиподиагностика ХОБЛ является достаточно сложной проблемой. Это связано с тем, что сами больные недооценивают свое состояние. По данным исследования Bednarek и кол. (2008), большое число больных ХОБЛ считало, что одышки у них нет, причем больше половины таких больных имели легкую степень ХОБЛ, т.е. больные с ранними стадиями ХОБЛ не имеют симптомов. Этот феномен объясняется определенными физиологическими предпосылками – известно, что ХОБЛ начинается с поражения малых дыхательных путей, которые вносят не очень весомый вклад в общее сопротивление дыхательных путей (Green, 1965). Это и приводит к тому, что болезнь уже есть, есть признаки воспаления дыхательных путей, но больные пока не чувствуют этих изменений.

38. Исследование UPLIFT (нелеченные больные): прогрессирование заболевания 0 -10 -20 42 Тиотропий Снижение ОФВ1 (мл/год) -30 53 Плацебо -40 -50 -60 p = 0.026 Troosters T, et al. Eur Respir J 2010;36:65-73

39. Ежегодное снижение пост-бронходилатационного показателя ОФВ1 оказалось более медленным у больных, получавших тиотропий (42 мл в год vs53 мл в год, p=0.026), по сравнению с больными группы контроля. Таким образом, именно у больных ХОБЛ, никогда не получавших терапии по поводу заболевания, удалось показать, что длительная поддерживающая терапия тиотропием способна замедлить прогрессирование ХОБЛ.

40. Исследование UPLIFT (нелеченные больные): обострения • Риск развития обострений, требующих госпитализации, снизился на 23% • (HR: 0.77; 95% ДИ 0.62-0.94, p=0.012) Troosters T, et al. Eur Respir J 2010;36:65-73

41. В группах пациентов, принимавших тиотропий и плацебо, на протяжении 4-х-летнего периода исследования обострения были отмечены у 56.5 и 55.6% больных, соответственно. Число обострений у больных группы тиотропия было на 16% меньше, по сравнению с группой контроля (0.49 обострений в год и 0.58 обострений в год, p=0.08). Время до развития первого обострения достоверно не различалось между группами больных: 26.9 [95%ДИ 20.2 - 33.0] месс в группе тиотропия и 20.6 [17.5 - 25.2] в группе контроля (p=0.24). Однако, риск развития обострений, требующих госпитализации, снизился на 23% (HR: 0.77; 95% ДИ 0.62-0.94, p=0.012) у больных группы тиотропия.

42. Ответ на тиотропий у больных ХОБЛ в зависимости от статуса курения курильщики бывшие курильщики 138 мл 66 мл N=311, 3 мес Moita et al. Pulmon Pharmacol Therap 2008; 21: 146–151

43. Влияние статуса курения на эффективность длительной поддерживающей терапии бронходилататорами у больных ХОБЛ практически не изучена. В одном из немногих доступных на сегодня исследований было проведено сравнение изменения функциональных показателей во время терапии тиотропием в течение 3-х месяцев у больных ХОБЛ – 80 курильщиков и 224 бывших курильщиков [Moita et al., 2008]. Оказалось, что по сравнению с плацебо, максимальное улучшение показателя ОФВ1 наблюдалось у курильщиков (138 мл), а у бывших курильщиков прирост ОФВ1 был менее выражен (66 мл).

44. Исследование UPLIFT: обострения согласно статусу курения 13% 10% 17% Tashkin et al. Eur Respir J 2010; 35: 287-294

45. Тиотропий достоверно снижал риск обострений на 19% и 14% у перманентных и бывших курильщиков, соответственно, и недостоверно на 11% у интермиттирующих курильщиков. Частота обострений достоверно уменьшалась по сравнению с плацебо только у бывших курильщиков (на 16%), частота госпитализаций по причине обострений - на 13% у бывших и на 18% - у интермиттирующих курильщиков и не менялась у перманентных курильщиков.

46. Исследование UPLIFT: летальность согласно статусу курения 20% 13% 21% 24% 16% 19% Tashkin et al. Eur Respir J 2010; 35: 287-294

47. Летальность оценивали: 1) в период лечения (от первой до последней дозы плюс 30 дней), 2) в период исследования (4 года), 3) через 30 дней после окончания исследования (4 года плюс 30 дней). • Во всех случаях самая высокая летальность была среди перманентных курильщиков (16,4%, 18,4% и 18,8%, соответственно), самая низкая – среди интермиттирующих курильщиков (10,0%, 11,2% и 11,8%, соответственно). Относительный риск летального исхода был достоверно ниже (на 19%) у бывших курильщиков, получавших тиотропий, по сравнению с плацебо. Тиотропий не влиял на летальность среди перманентных и интермиттирующих курильщиков.

48. ХОБЛ у женщин

49. 70 60 50 40 муж 30 жен 20 10 0 1980 1985 1990 1995 2000 Летальность от ХОБЛ в зависимости от пола: США 1980-2000 Число смертей x 1000 Mannino et al. MMWR Surveill Summ 2002;51:1–16

50. Заболеваемость ХОБЛ стремительно растет среди женщин и становится одной из ведущих причин смертности среди женщин во всем мире. По данным крупных эпидемиологических исследований, в течение последних десятилетий, среди женщин отмечен в два раза более высокий рост летальности от ХОБЛ, чем среди мужчин [Mannino et al., 2002].