Kovaire-ICACT-SELLE-2014v2

1. Cancer ovarien-Place des thérapies ciblées et perspectives Frédéric Selle HUEP (Hôpitaux Universitaires de l’Est Parisien) Service d’Oncologie Médicale Hôpital Tenon, AP-HP, Paris Alliance Pour la Recherche En Cancérologie

2. Vers une révision nosologique des tumeurs de l’ovaire Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013

3. Fréquence des profils de mutations géniques 80-95% = serous high grade Types histo 60%= Mucinous 48%= C Claires 40%-45%= low grade 20%= Endometriod Colman et al, Nat rev Clin 2013

4. Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013

5. 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X 19 20 21 22 X 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 6 7 8 9 10 11 13 14 15 16 17 18 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X 19 20 21 22 X 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X 19 20 21 22 X Cancer épithélial de haut grade: une maladie du nombre de copies due à une mutation de p53 B A D C E F

6. Adénacarcinome séreux ou endométrioides de haut grade déficit de la recombinaison homologue

7. Pourquoi cibler les PARPs? • Utiliser le « tendon d’achille » des cellules tumorales

8. Inhibition des PARP: inhibition et léthalité synthétique H2AX DNA replication fork arrest and collapse NormalBRCA1/BRCA2 BRCA1/BRCA2 failure Impaired HR repair Alternative error-prone repair RAD51 HR-based repair Chromosomal instability Cell death Chromosome stability Cell survival SSB PARPi DSB Slide provided by Andrew Tutt HR = homologous recombination; SSB = single-strand break; DSB = double-strand break Farmer H, et al. Nature 2005;434:917–21; Bryant HE, et al. Nature 2005;434:913–7

9. Profil BRCAness (61 patientes) • EOC sporadiques séquencés pour recherche mutation germinale de BRCA-1 or -2 (Sequençés) ET • 35 pts KO sporadiques (Non Sequencés) • Pas d’histoire familiale de KO • Pas d’histoire familiale de K Sein < 50 ans • Pas d’histoire familiale de + d’1 K Sein tout âge • Non juive Ashkenazi Signature génomique dite « BRCA-like » associé à une bonne sensibilité au platine Konstantinopoulos P et al, JCO 2010

10. Le pofil BRCAness Konstantinopoulos P et al, JCO 2010

11. Correlation between olaparib response and prior platinum sensitivity 1 Fong, et al. J Clin Oncol 2010;28:2512–9 2 Oza, et al. presented at IGCS 2010

12. Olaparib in BRCA and non-BRCA ovarian cancer patients A Ovarian BRCA Ovarian non-BRCA 120 100 80 60 40 20 0 –20 –40 –60 –80 –100 Best change from baseline in size of target lesion (%) BRCA, platinum resistant or refractory BRCA, platinum sensitive Non-BRCA, platinum resistant or refractory Non-BRCA, platinum sensitive C 120 100 80 60 40 20 0 –20 –40 –60 –80 –100 Best change from baseline in size of target lesion (%) Best % change in target lesion size: high grade serous ovarian/undifferentiated tubo- ovarian; unknown or BRC –ve at entry Gelmon KA, et al. Lancet Oncol 2011;12:852–61

13. Les premières études avec Inh Parp dans le cancer de l’ovaire Des premiers résultats en monothérapie impressionnants Fonget al, NEJM 2009

14. Olaparib monothérapie vs doxorubicine liposomale pégylée BRCA muté Phase II randomisée Olaparib 2x 200 mg 97 patients BRCA1/BRCA2 Rechute dans les 12 mois suivant le dernier traitement avec platine 50% résistant aux platines Olaparib 2x 400 mg R DLP 50 mg/m² • Objectif principal = SSP • Objectifssecondaires = TR, SG, tolérance Kaye S et al. JCO 2011

15. Olaparib monothérapie vs doxorubicine liposomale pégylée Kaye S et al. JCO 2011

16. Olaparib monothérapie vs doxorubicine liposomale pégylée Survie sans progression Kaye S et al. JCO 2011

17. Olaparib - maintenance BRCA muté et BRCAness Olaparib vs placebo Etude Phase II Olaparib 2x 400 mg 265 patientes Tumeur séreuse Sensible aux sels de platine ≤ 2 lignes préalables 23% BRCA+ 13% BRCA- 64% BRCA? R Placebo • Objectif principal = SSP • Objectifs secondaires = SG, TR, tolérance Lederman JA et al. NEJM 2012

18. PARPi : Olaparib maintenance, monothérapie Survie sans progression 1,0 HR 0,35 (IC95% : 0,25-0,49)p < 0,00001 0,8 0,6 Survie sans progression 0,4 Olaparib 400 mg bid 0,2 Placebo 0 0 3 6 9 12 15 18 Mois Olaparib Placebo 136 129 104 72 51 23 23 7 6 1 0 0 0 0 Ledermann et al. NEJM 2012

19. Survie sans progression et survie globale chez les patientes mutées BRCA 1.0 0.9 0.8 0.7 1.0 0.6 0.9 0.5 % Progression-free 0.8 0.4 0.7 0.3 Olaparib BRCAm Placebo BRCAm 0.6 0.2 0.5 0.1 Proportion of patients alive 0.4 0 0 3 6 9 12 15 0.3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Time (months) Time from randomization (months) 82% reduction dans le risque de rechute chez les patientes mutées traitées par olaparib Ledermann et al. NEJM 2012

20. Olaparib: effets secondaires *Adverse events graded according to maximum CTCAE version 3.0 grade, experienced by >15% of patients in either treatment group †129 patients were randomized, one patient withdrew consent and did not receive treatment • Quality of Life • No significant improvement or deterioration in HRQoL scales HRQoL = health-related quality of life Ledermann J, et al. N Engl J Med 2012;366:1382–92

21. Olaparib - Etudes SOLO1 et 2 Schéma des études

22. Approchediagnostique pour définir les patientessensibles au rucaparib au delà des mutations BRCA Validationpréliminaire Confirmation • Open-label treatment • N=200 PSR HGSOC pts • ORR EP • Archival tissue & fresh biopsy at study entry • Randomized, placebo-controlled • N=500 PSR HGSOC pts • PFS EP • Archival tissue

23. Phase III randomized double-blind trial of maintenance with niraparib vs placebo in patients with platinum sensitive ovarian cancer • Critère d’éligibilité idem olaparib gBRCAmut n=180 Niraparib R A N D O M I Z E 2:1 Placebo Non-gBRCAmut Séreux haut Grade n=180 Primary Endpoint: PFS in each cohort, Secondary: OS, QoL, outcome of next therapy, PFS2, chemoFI, CA125 PD ENGOT- ov16 NSGO

24. Utiliser le récepteur des folates pour internaliser une macromolécule «  le cheval de troie »

25. Récepteur des folates expression selon type de cancer 100% 90% 80% 70% 60% 50% % Receptor Positive 40% 30% 20% 10% 0% CML AML SCLC Liver Brain Cervix Breast NSCLC Kidney Thyroid Bladder Ovarian Prostate Stomach Pancreas Testicular Colorectal Lymphoma Lymphoma Endometrial Mets to Brain Mesothelioma Head and Neck Other Endocrine B-cell Lymphoma

26. Récepteur des Folates: endocytose • Les cavéoles dans l’endocytose = récepteur des folates • Endocytose indépendante de la clathrine mais impliquant des structures appelées cavéoles1 (invagination membrannaire de 50 à 100 nm recouverte sur sa face cytoplasmique d’un manteau formé de la polymérisation de cavéoline) • Cavéoles2: enrichies en cholestérol, sphingolipides (sphingomyéline) et en protéines encrées à la membrane par un lien GPI (glycosylphosphatidylinositol)3 • Formation de vésicules autonomes4 à partir de ces cavéoles puis fusion avec lysosome, acidification, clivage, libération du ligands et recyclage du récepteur • Rafts (radeaux lipidiques) structures membranaires riches en sphingolipides et cholestérol 1Hansen, et al. 1991; 2Sargiacomo, et al. 1993; 3Rothberg, et al. 1992; 4Helenius 2002;

27. Récepteur des Folates: fonction dans les cellules cancéreuses? FRα: prolifération tumorale par captation des folates du sérum permettant la croissance tumorale et la division rapide des cellules FRα: prolifération tumorale mediée par des voies de signalisation cellulaires similaires à d’autres protéines ayant une ancre GPI1 FRα et carcinogénèse2: FR doit être surexprimé pour capter les folates pour réparer les dommages de l’ADN, de facteurs de transcription ou autres protéines mais l’inaptitude de la cellule à faire ces réparations entraîne une surexpression continue du FRα créant ainsi des conditions cellulaires de prolifération cellulaire et d’amplification de la surexpression du FRα Régulation de l’expression du gène FOLR1et de sa protéine FRα (rôle de la [] extracellulaire de folates, de la [] intracellulaires d’homocystéine, rôle hormonale, hyperméthylation du promoteur etc..) 1Miotti S, et al. J Cell Sci 2000; 2Tomassetti A, et al. Cancer Res 2003

28. Récepteur des Folates et cancers de l’ovaire • Non seulement les cancers primitifs de l’ovaire sur-expriment le FRα, mais aussi les métastases péritonéales et ganglionnaires • Rechute après chimiothérapie: persistance de la surexpression du FRα quand la tumeur au diagnostic l’exprimait avec même parfois des tumeurs initialement sans expression et surexpression sur les sites de rechute n=24 Kimberly R, et al. Genecol Oncol 2008

29. Récepteur des Folates (FR) et cancers de l’ovaire • Corrélation surexpression FRα avec stade et grade1-2 • Corrélation surexpression du FRα et baisse de la survie1-2 • FRα et croissance tumorale: augmentation de la captation de l’acide folique du sérum3ou génération de signaux régulateurs4(rôle de FOLR) Cancer de l’ovaire Toffoli et al. (1997) Int. J. Cancer (Pred. Oncol.): 74, 193-198. 1Toffoli G, et al. cancer 1997; 2Toffoli G, et al. Pred Oncol 1998; 4Kane MA, et al. J Clin Invest 1998; 5Miotti S, et al. J Cell Sci 2000

30. EC145: A folate-Vinca alkaloid conjugate Targeting Ligand Spacer Linker System Drug Linker self-annihilates releasing intact drug Patent: US 7,601,332 B2

31. EC20 imaging agent non-invasively identifies FR 99mTc-EC20 Covalent Bond Imaging Agent Targeting Ligand

32. Folate-targeted drugs enter via folate receptor *FR-targeted agents are not antifolates The reduced folate carrier Binds folates with a low affinity (Kd=10-5 M) Folate conjugates will not enter cell through the reduced folate carrier. 2 Upon binding to the folate receptor (Kd=10-10 M), the conjugate is internalized via endocytosis 1 Folate-conjugate binds the folate receptor 3 The drug is cleaved inside endosome 4 Drug escapes endosome and exerts activity on cell 5 Folate receptor recycles back to cell surface

33. Evaluation pré-clinique de l’EC 145 Constatations de réponse complète sur modèle de xénogreffes humaines sur souris avec surexpression du FR Annulation de ces réponses lors d’un apport supra-physiologique d’acide folique Augmentation de l’index thérapeutique par la conjugaison à l’acide folique (Désacetylvinblastine monohydrazide inefficace à des doses non toxiques, efficace à des doses toxiques) Plus d’efficacité des schéma (x 5 jours) que x3 ou x1/semaine A l’origine d’une phase I Reddy AJ et al. Cancer Res 2007

34. Schéma de l’étude LoRusso PM, J Clin Oncol 2012 30(32):4011-6

35. Conclusions phase I DMT = 2.5 mg en bolus ou perfusion de 1h J1-3-5 et J15-17-19 J1 = J28 (schéma retenu pour phase II) Constipation, nausées, fatigue et vomissements mais pas de myelo-suppression grade 3 ou 4 Constipation est la toxicité dose-limitante 1 K ovaire avec RP d’une durée de 111 jours; 1 K ovaire avec une stabilité de 172 jours Taux de non progression (CR + PR + SD) chez 37.5% des patients Phase II (cancers ovaires et cancers bronchiques) LoRusso PM, J Clin Oncol 2012 30(32):4011-6

48. Progression-Free SurvivalITT and FR(100%) populations PRECEDENT FR100% Population ITT Population 49

50. PROCEED : Phase-III TRIAL N= 640 patients Platinum resistant ovarian cancer patients (failed first or second platinum therapy < 6 months) Receptor Scan Randomization stratified on • geography, (US/canada vs autre pays) • CA125, (+/- 200 UI) • line of platinum-failure • EC20 status baseline: EC 20 (++) vs EC 20 (+) vs EC 20 (-) Investigateur Principal France: Frédéric SELLE