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SÍNTESIS DE HETEROCICLOS

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SÍNTESIS DE HETEROCICLOS

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  1. SÍNTESIS DE HETEROCICLOS Departamento de Química Orgánica

  2. Síntesis de Heterociclos Hexagonales

  3. Síntesis de Piridinas

  4. H+ H+ -OH- -H+ [O] -OH- -H+ -H2 Dihidropiridina Piridina Síntesis de Piridinas 1,5-DICARBONILO + NH3 (o AMINA)

  5. Retrosíntesis de Piridinas IGF IGF < > IGF < > 1,5-Dicarbonilo < > Amoníaco

  6. HNO3 60% NH2OH 80% Síntesis de Piridinas Se puede evitar el paso de la oxidación usando hidroxilamina; así, por pérdida de agua se obtiene la piridina. Ejemplo:

  7. IGF Síntesis de Piridinas SÍNTESIS DE HANTZSCH • Se obtienen piridinas simétricas por oxidación de las dihidropiridinas correspondientes • El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas: • - condensación aldólica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehído • - adición de Michael • - ciclación • Dos posibles variantes mecanísticas

  8. Adición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar al 1,5-dicarbonilo que por reacción con NH3 conduce a la dihidropiridina Síntesis de Piridinas

  9. Retrosíntesis de Piridinas Amoníaco IGF IGF < > < > < > 1,3-Dicarbonilo Aldehído 1,3-Dicarbonilo

  10. 83% Dos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+: Felodipino Nifedipino Síntesis de Piridinas Ejemplos:

  11. Adición de Michael de la enaminocetona, generada por reacción entre el 1,3-dicarbonilo y el NH3 , conduce a la dihidropiridina Síntesis de Piridinas

  12. Retrosíntesis de Piridinas IGF IGF < > < > IGF Aldehído 1,3-Dicarbonilo Amoníaco 1,3-Dicarbonilo

  13. 53% Síntesis de Piridinas Se pueden obtener dihidropiridinas asimétricas generando por separado la enamina y el sustrato de Michael. Ejemplo:

  14. 1,3-dicarbonilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato -cetonitrilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato 1,3-dicarbonilo + cianoacetamida Síntesis de Piridinas 1,3-DIELECTRÓFILO + 1,3-DINUCLEÓFILO Combinaciones de reactivos:

  15. Retrosíntesis de Piridinas IGF < > IGF < > 1,3-Dicarbonilo 3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato

  16. H+ H+ H+ imina enamina -OH- -H+ -H+ -OH- Síntesis de Piridinas 1,3-DICARBONILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato) • El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:

  17. 30% Síntesis de Piridinas • Esta es la síntesis más versátil: permite el acceso a piridinas no simétricas a partir de precursores relativamente sencillos • El 1,3-dicarbonilo más sencillo, el propanodial (malonaldehído) es demasiado inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enoléter:

  18. H+ -OH- -H2O -H+ Síntesis de Piridinas 1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA • Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la síntesis de Guareschi:

  19. 70% AMRINONA cardiotónico 86% 60% Síntesis de Piridinas

  20. imina enamina enamina imina Síntesis de Piridinas -CETONITRILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato) • Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:

  21. Aldehído más reactivo que cetona 60% Síntesis de Piridinas Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino- enona o el 3-aminoacrilato)

  22. El C=O más reactivo es el que se encuentra junto al CO2Et 84%  Síntesis de Piridinas Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino- enona o el 3-aminoacrilato)

  23. 81% 32% 40% PIRIDOXINA Vitamina B6 Síntesis de Piridinas Un método de preparación de la PIRIDOXINA (vitamina B6) construye el anillo de piridona por síntesis de Guareschi: EtOH,

  24. Síntesis de Piridinas CICLOADICIONES Reacciones de adición electrocíclicas y eliminación de una molécula pequeña conducen a piridinas. Ejemplos de adición de dienófilos al oxazol: -HCN -H2O

  25. Síntesis de Quinolinas

  26. Combes • Conrad-Limpach-Knorr • Skraup • Friedländer Síntesis de Quinolinas 1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO 1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO

  27. Retrosíntesis de Quinolinas • Combes • Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas) IGF < > IGF < > < > Anilina 1,3-Dicarbonilo

  28. 1,3-Dicarbonilo -Aminoenona Arilamina Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE COMBES La condensación de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINA conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio ácido concentrado a la correspondiente QUINOLINA El paso de ciclación es una SE aromática seguido de una pérdida de agua

  29. 70% -Aminoacrilato 50% Amida Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR Utiliza un -CETOÉSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinucleófilo una ARILAMINA y origina QUINOLONAS A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético, el -aminoacrilato, por reacción entre el -NH2 y el carbonilo cetónico (el más reactivo). Su ciclación a alta temperatura conduce a la 4-quinolona: A altas temperaturas, se forma, el producto de control termodinámico, la amida (más estable) que por calefacción conduce a la 2-quinolona:

  30. Retrosíntesis de Quinolinas • Skraup IGF < > IGF IGF < > < > Anilina Carbonilo a,b-no saturado

  31. Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE SKRAUP Por calefacción de anilina, glicerina, ácido sulfúrico concentrado y un oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA  La glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo):

  32. Síntesis de Quinolinas  Entre la anilina y la acroleina se produce una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:

  33. 85% 65% Síntesis de Quinolinas  Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:  El uso de compuestos carbonílicos sustituidos pone de manifiesto que la reacción transcurre por el mecanismo anterior (adición de la anilina al C de la acroleina)y no por adición al carbonilo:  La reacción de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor control de la reacción preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o utilizando otros oxidantes.

  34. 76% As2O3* *Oxidante suave Síntesis de Quinolinas Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación, es el mejor método para preparar quinolinas no sustituidas en el anillo heteroaromático Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en5-y en7-: Los sustituyentes electrodonadoresdirigen la ciclación mayoritariamente a la posición para- dando lugaralisómero sustituido en la posición 7-y losque son electroatractores conducen mayoritariamente a laquinolina 5-sustituida.

  35. Retrosíntesis de Quinolinas • Friedländer IGF < > IGF < > < > orto-Acilanilina Carbonilo enolizable

  36. 71% H más ácidos Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER Se utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrófilo-nucleófilo y un CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrófilo-nucleófilo La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas  En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente: ENOLATO MENOS IMPEDIDO

  37. Síntesis de Quinolinas

  38. 88% Síntesis de Quinolinas  En medio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del enol más estable: ENOL MÁS SUSTITUIDO (más estable)

  39. Síntesis de Quinolinas

  40. Síntesis de Isoquinolinas

  41. d d • Pomeranz-Fritsch d d • Bischler-Napieralski • Pictet-Gams d • Pictet-Spengler Síntesis de Isoquinolinas

  42. Retrosíntesis de Isoquinolinas • Pomeranz-Fritsch IGF < > R=H IGF < > < > Aldehído aromático a-Aminoaldehído

  43. Aldimina Síntesis de Isoquinolinas SÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSH La síntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimiento tiene lugar en dos pasos  En primer lugar, se condensa el BENZALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo, comercial) para formar una ALDIMINA aislable: Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

  44. Imina 45% Síntesis de Isoquinolinas  A continuación, la aldimina cicla con ácido fuerte a una IMINA que por eliminación de etanol conduce a ISOQUINOLINA Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrólisis de la imina  Este segundo paso es una SEAr y esto explica el hecho de que la reacción vaya mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar de ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores en el anillo carboaromático:

  45. 30% 89% Posición reactiva Posición impedida R = electrodonador Síntesis de Isoquinolinas Los grupos electrodonadores en posición m- respecto al grupo formilo son los que más aceleran la reacción (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al –CHO) dirigiendo la ciclación a la posición p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas 7-sustituidas: Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinas sustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a partir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso no está favorecido (el C=O cetónico es menos E+ y está más impedido)

  46. Retrosíntesis de Isoquinolinas • Pomeranz-Fritsch (variante para R  H en C-1) < > RH IGF IGF < > Bencilamina Glioxal

  47. Imina 75% 50% Síntesis de Isoquinolinas  Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinucleófilo y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrófilo: Ni el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas sustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles para sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromático

  48. Retrosíntesis de Isoquinolinas • Bischler-Napieralski IGF < > IGF IGF < > < > Fenetilamina Cloruro de ácido

  49. 95% 93% 83% Síntesis de Isoquinolinas SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI Este procedimiento implica la reacción de una FENETILAMINA (1,5-dinucleófilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁCIDO (electrófilo) para formar una AMIDA cuya ciclación con pérdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA que se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINA correspondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo Los agentes de ciclación más comúnmente utilizados son: P2O5 (pentóxido de fósforo) POCl3 (oxicloruro de fósforo) y SOCl2 (cloruro de tionilo)

  50. Posición más impedida 88% 77% Síntesis de Isoquinolinas El paso de ciclación es una SEAr y por tanto se verá favorecido por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas m- sustituidas conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclación ocurre en p- del grupo activante: SÍNTESIS DE PICTET-GAMS Es una modificación de la síntesis de Bischler-Napieralski, se utilizan FENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniéndose así el HETEROCICLO totalmente AROMÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidación: