第三节新药注册管理

第三节新药注册管理

相关法律法规： • 《中华人民共和国药品管理法》 • 《药物非临床研究质量管理规范》 • 《药物临床试验质量管理规范》 • 《药品研究实验记录暂行规定》 • 《药品临床研究若干规定》 • 《药品研究和申报注册违规处理办法》 • 《药品研究机构登记备案管理办法》 • 《GLP检查办法》 • 《药物临床试验机构资格认定办法》

一、新药定义和注册分类 （一）新药的定义新药未曾在中国境内上市销售的药品（药品管理法实施条例）已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理（药品注册管理办法）新药管理范畴国内外均未曾上市的创新药(NCEs、首次作为药用的物质)；国外已上市但未曾在我国境内上市的药品(即仿制药品)；新复方制剂和已上市药品改变剂型的、改变给药途径者

（二）新药的分类 1.新药分类的定义新药管理的品种范畴差别很大，创新药和已上市药品改变剂型相比，差别很大。若都按照同一模式进行研究和审批，显然不合适为保证新药质量，同时提高新药研制的投入和产出的效率，我国采用对新药进行分类审批管理的办法。分类审批管理。即先对新药进行分类（三大类），再对各类新药申请注册所提交资料分门别类作出规定中药、天然药物注册：10类化学药品注册：6类，属新药范围5类生物制品注册：15类，属新生物制品14类

2.中药、天然药物注册分类 (1)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂 (2)未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植物制成的制剂 (3)中药材的代用品 (4)未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂(5)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂 (6)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂 (7)未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂 (8)改变国内已上市销售药品给药途径的制剂 (9)改变国内已上市销售药品剂型的制剂 (10)改变国内已上市销售药品工艺的制剂

3.新化学药品注册分类 (1)未在国内上市销售的药品 ①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂 ②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂 ③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂 ④由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物 ⑤新的复方制剂 (2)改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品

(3)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品(3)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 ①已在国外上市销售的原料药及其制剂 ②已在国外上市销售的复方制剂 ③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 (4)改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂 (5)改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂

4.治疗用新生物制品注册分类 (1)未在国内上市销售的生物制品 (2)单克隆抗体 (3)基因治疗、体细胞治疗及其制品 (4)变态反应原制品 (5)由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品 (6)由已上市销售的生物制品组成新的复方制品 (7)已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 (8)含未经批准菌种制备的微生态制品

(9)与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等)(9)与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等) (10)与已上市销售制品制备方法不同的制品(如采用不同表达系统、宿主细胞等) (11)首次采用DNA重组技术制备的制品(如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等) (12)国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品 (13)改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品 (14)改变给药途径的生物制品(不包括第12项)

二、药物的临床前研究

（一）临床前研究内容 1．文献研究：药品名称和命名依据，立题目的与依据 2．药学研究：原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量研究，药品标准起草及说明，样品检验，辅料的来源及质量标准，稳定性试验、包装材料和容器质量标准等 3．药理研究：一般药理试验，主要药效学试验，动物药代动力学试验等 4．毒理研究：急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验等

（二）临床前研究要求 安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》(GLP) 从事药物R&D机构须有与其研究相适应的条件，应保证所有试验数据和资料真实性药物临床前研究应参照有关技术指导原则进行

（三）药品命名及原则 药品名称和命名依据是药品注册的内容之一存在问题上市药品中名称混乱比较严重，给医药工作者带来很大困难，表现在异物同名，同物异名。如心脉宁是降血脂的，心脉乐是降胆固醇的，心得宁是抗心律失常的，而心得安是治疗高血压的。一字之差，易造成处方、配方、使用时的误差甚至事故新药必须按命名原则命名药品名称应符合科学化、系统化和简单化的要求

1．药品名称 包括通用名称和商品名称药品通用名称(generic name)，又称为药品法定名称(official name)，即列入国家药品标准的药品名称。已经作为药品通用名称的，不得作为药品商标使用药品商品名称(brand name)，又称专利名(proprietary name)，系已经工商行政管理部门批准注册，受其保护，并为该药品的专用商品名称化学药品名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音中药材名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名。中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名生物制品名称包括通用名、汉语拼音、英文名

2．药品命名原则 （1）药品名称读音：应清晰易辨，全词不宜过长，应避免与目前已经使用的药品相似（2）同类药效药物：名称力求以适当方法显示这一关系；凡易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，不应采用我国药典收载的中文药品名称均为法定名称；英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名(INN)。有机药物化学名称根据中国化学学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定原则上与美国《化学文摘》 (chemical abstract，CA)系统一致。外国的专利名，无论是外文拉丁化或中文名音译都不能采用

药品命名的基本方式 以学名或来源命名；以简化的化学名命名；以译音命名；以译音、译意混合命名；也有将药品与疗效相联系的商品名 3．有机化学药品的命名 (1)有统一的通俗名，尽量采用：如甘油，不用丙三醇；氯仿，不用三氯甲烷 (2)化学名比较短(一般不超过五个字)，采用化学名：如苯甲酸枸橼酸哌嗪等

(3)化学名比较长 ①采用化学基团简缩命名：要考虑与拉丁名称尽量对应，并防止所定名称得出和该药品不同的结构，如氯丙嗪(chlorpromazine)中文名与拉丁名相对应，也反映了一些化学基团，因“嗪”没标明什么“嗪”，不能通过中文名划出结构，故此名简而好。但乙胺嘧啶(pyrimethamine)，中文名与拉丁名虽相近，也反映了一些化合基团，但通过“乙胺嘧啶”可划出不同结构的化合物，故不是个理想药名 ②采用化学基团与音译结合命名：优点是与拉丁名较有联系，字数易控制，如苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英钠(phenytoinscdium)

③采用化学基团与意译相结合：如己烷雌酚(hexoestrolum)③采用化学基团与意译相结合：如己烷雌酚(hexoestrolum) ④采用音译命名：时应尽量用通俗字，如地塞米松(dexamethasone)、可待因(codeine) (4)同类药品系统性：如磺胺类药、一般用“磺胺XX”(磺胺间甲氧嘧啶)；抗生素类，常用“XX霉素”，而头孢菌素类往往用“头孢XX”；半合成的抗生素，尚需在前面加化学基团字头，并注意简短而有区别，如“氨苄青霉素钠”、“苯唑青霉素钠”等 (5)盐类或酯类药物：将酸名放在前面，碱或醇名放在后面如盐酸利多卡因、烟酸肌醇酯、对羟基苯甲酸乙酯等

4．中成药的命名 (1)根据实际剂型命名，剂型名列于后 (2)如为单味成药，采用药材名与剂型结合命名，如益母草膏，胡蜂酒 (3)复方中成药，可采用 1)方内主要药材名称缩合命名，名称一般不超过五个字，如参苓白术散，由人参、茯苓、白术等十味药组成 2)主要药材名与功效结合命名，此命名法过去较常见，如桑菊感冒片。 3)以几味药命名或加注，如六味地黄丸、八味沉香散关于中药材、无机化学药品、动植物提取的药品及各类制剂(包括复方制剂)的命名方法，尚有许多具体要求

三、药物的临床研究

（一）基本要求 须经SFDA批准后实施临床试验(clinical trials)；须执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP) （二）临床研究分类分期生物等效性试验（bioequivalence trials）临床试验 I、II、III、IV期申请新药注册应进行I、II、III期临床试验，有些情况可进行II期和III期，或III期临床试验

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。I期试验组人数为20～30例初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。I期试验组人数为20～30例治疗作用初步评价阶段。目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。研究设计可根据具体研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例数要求100例 I II III IV 治疗作用确证阶段。目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般为有足够样本量的随机盲法对照试验。病例数为300例新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。病例数为2000例

生物等效性试验 生物等效性（Bioequivalence）药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义通常意义的生物等效性是指用生物利用度（F）研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究生物等效性和F值均是评价制剂质量的重要指标。在临床试验过程中，通过生物等效性试验可验证同一药物不同时期产品的前后一致性，如早期和晚期的临床试验用药品，临床试验用药品（尤其是用于确定剂量的试验药）和拟上市药品

生物等效性分类 ①药学等效性 (Pharmaceutical equivalence) 两药品含相同量的同一活性成分，有相同剂型，符合同样或可比较的质量标准，则可认为它们是药学等效。药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料不同或生产工艺差异可导致药物溶出或吸收加快或减慢 ②治疗等效性(Therapeutic equivalence) 两制剂含相同活性成分，并且临床上显示具有相同安全性和有效性，可认为两药具有治疗等效

罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数，须经SFDA批准罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数，须经SFDA批准生物利用度试验病例数为18～24例（三）药物临床试验场所申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验。（四）临床研究用药的制备和使用临床试验药物应当在符合GMP条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供。申请人对临床研究用药的质量负有全部责任。临床研究药物使用由临床研究者负责，必须保证按研究方案使用于受试者；不得把药物交给任何非临床研究者。临床研究用药物不得销售

（五）按时向药品监督管理部门报送资料 临床研究方案及相关资料，应按规定在临床研究实施前报送SFDA和省级药品监督管理局。申请人完成每期临床试验后，应提交临床研究和统计分析报告。临床研究时间超过1年的，申请人每年都应提交研究进展报告（六）药物临床研究被批准后应在2年内实施，逾期作废，应重新申请

（七）保障受试者安全 临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。密切注意药物不良反应，按规定进行报告和处理。出现大范围、非预期的药物不良反应，或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA或省级药品监督管理部门，可责令暂停或终止临床研究

四、新药的申报与审批

（一）申报审评程序 临床研究申报审批生产上市申报审批初审：省级药品监督管理部门负责，是对申报资料进行形式审查，组织对研制情况及条件进行现场考察，抽取检验用样品，向指定的药检所发出注册检验通知。然后将审查意见、考察报告、申报材料上报SFDA。指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核。全面审评：SFDA负责，对新药所有资料进行技术审批，对符合要求的予以批准，发给新药证书、药品批准文号、并发布该药品的注册标准和说明书

（二）新药审评有关规定 SFDA对下列新药申请实行快速审评 ①未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂 ②未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品 ③抗艾滋病病毒及用于诊断、预防艾滋病的新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药 ④治疗尚无有效治疗手段疾病的新药

（2）省、自治区、直辖市食品药品监督管理局在收到新药注册申请后，应就申请是否符合快速审评条件进行审查并提出意见。SFDA在受理时，确定是否对该新药申请实行快速审评（2）省、自治区、直辖市食品药品监督管理局在收到新药注册申请后，应就申请是否符合快速审评条件进行审查并提出意见。SFDA在受理时，确定是否对该新药申请实行快速审评（3）多单位联合研制新药，可由其中一个单位申请注册，其它单位不得重复申请。需联合申请注册的，应共同署名作为该新药申请人。除规定药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。

（三）新药再注册 新药批准文号有效期5年，有效期届满，需继续生产的，申请人应在有效期届满前6个月申请再注册再注册申报审批由SFDA委托省级药品监督管理局负责

五、新药监测期的管理 （一）新药监测期 SFDA可对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，SFDA不批准其他企业生产和进口新药进入监测期后，SFDA不再受理其他申请人同品种的新药申请。省、自治区、直辖市药品监督管理局应将已收到的申请退回申请人新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过5年。对于不同新药，根据其现有的安全性研究资料、境内外研究状况，确定不同的监测期限

（二）监测期新药的考察 药品生产企业应经常考虑监测期新药生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。有关药品生产、经营、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重的或非预期的不良反应，须及时向省、自治区、直辖市药品监督管理局报告省、自治区、直辖市药品监督管理局对于新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，应立即组织调查，并报告SFDA

（三）监测期间涉及其他药物的申请审批 监测期新药从批准之日起2年内没有生产的，SFDA可批准其他药品生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测新药进入监测期时，已批准其他申请人进行药物临床研究的，该申请可按药品注册申报与审批程序继续办理；符合规定的，SFDA可批准生产或进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测新药进入监测期时，SFDA已受理但尚未批准其他申请人药物临床研究的，该申请应予以退审；该新药监测期满后，申请人可提出已有国家标准的药品注册申请

六、新药技术转让 新药技术转让概念新药证书持有者，将新药生产技术转给药品生产企业，并由该药品生产企业申请生产该新药的行为新药技术转让方持有新药证书且尚未取得药品批准文号的机构。已取得药品批准文号的，申请新药技术转让时，应提出注销原药品批准文号的申请

（一）新药转让有关规定 1．新药技术转让应一次性转让给一个药品生产企业。因特殊原因该药品生产企业不能生产的，新药证书持有者可持原受让方放弃生产该药品的合同等有关证明文件，将新药技术再转让一次。SFDA应按规定注销原受让方该品种的药品批准文号 2．受新药技术转让的企业不得对该技术进行再次转让。监测期内的药品，不得进行新药技术转让 3．受新药技术转让的药品生产企业须取得《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书受转让的新药应与受让方《药品生产许可证》和《药品生产质量管理规范》认证证书中载明的生产范围一致

（二）新药技术转让的申请与审批 1．申请新药证书持有者转让新药生产技术时，应与受让方签定转让合同，并将技术及资料全部转让给受让方，指导受让方试制出质量合格的连续3批产品 2．初审新药技术转让应由新药证书持有者与受让方共同向受让方所在地省级药品监督管理局提出申请。省级药品监督管理局在受理新药技术转让申请后，应对受让方的试制现场、生产设备、样品生产与检验记录进行检查，并进行抽样，同时通知药品检验所进行检验。承担药品检验任务的药品检验所，应在规定时限内完成检验，出具检验报告书，报送通知其检验的省级药品监督管理局。省级药品监督管理局对收到的检验报告书和有关资料进行审查并提出意见，报送SFDA，同时将审查意见通知申请人

3．批准：SFDA对新药技术转让的补充申请进行全面审评。需进行临床研究的，发给《药物临床研究批件》。申请人应在完成临床研究后，向SFDA报送临床研究资料。SFDA以发给药品批准文号；对于转让方已取得的药品批准文号，同时予以注销3．批准：SFDA对新药技术转让的补充申请进行全面审评。需进行临床研究的，发给《药物临床研究批件》。申请人应在完成临床研究后，向SFDA报送临床研究资料。SFDA以发给药品批准文号；对于转让方已取得的药品批准文号，同时予以注销

第三节 新药注册管理