Posicionamiento terapéutico de los nuevos anticoagulantes

1. Posicionamiento terapéutico de los nuevos anticoagulantes iciar.martinez@ssib.es Curso de Metodología de Evaluación de nuevos fármacos Bilbao 1-2 Jun 2012 Organizado por la delegación de la SEFH del País Vasco

2. ¿posicionamiento terapÉUtico? • Toma de decisión de qué lugar debe ocupar un medicamento para una indicación concreta • Para una Guía, • Para un protocolo,…

3. ¿qué criterios se deben seguir? Criterios de evidencia científica • Los pasos a seguir: • Identificar la indicación a estudiar • Identificar todos los fármacos disponibles para esa indicación • El goldstandard • Las alternativas terapéuticas • ¿Qué aporta el nuevo fármaco? • ¿Qué subgrupo de paciente se va a ver más beneficiado?

4. ¿QUÉ APORTA EL NUEVO FÁRMACO? • La utilidad de un nuevo fármaco debe compararse con las alternativas en base a criterios: • Criterios secundarios: • CONVENIENCIA • COSTE • Criterios primarios: • EFICACIA • SEGURIDAD Relación Coste-efectividad Relación Beneficio-Riesgo De Vries TP, Henning RH, Hogerzailm HV, Fresl DA. Guía de la Buena prescripción. Ginebra OMS 1998

5. ¿QUÉ APORTA EL NUEVO FÁRMACO? • La utilidad de un nuevo fármaco debe compararse con las alternativas en base a criterios: • Criterios secundarios: • CONVENIENCIA • Criterios primarios: • EFICACIA • SEGURIDAD • COSTE Relación Coste-efectividad Relación Beneficio-Riesgo Modificado De Vries TP, Henning RH, Hogerzailm HV, Fresl DA. Guía de la Buena prescripción. Ginebra OMS 1998

6. ¿Cuál es nuestrA indicación? ¿Cuál es el goldstandard ? • Indicación: Fibrilación auricular no valvular • Warfarina/acenocumarol para conseguir estar >65% del tiempo en un rango de INR= 2-3

7. ¿qué aportan los nuevos acos? Prevención del tromboembolismo en pacientes con FA no valvular eficaz y segura sin requerir control analítico

8. Panorama para posicionar… Terapia estándar Terapias nuevas

9. Evaluación de la eficacia/seguridad en los eecc Fuentes de información Variables de eficacia/seguridad Tipos de estudio

10. Fuentes de información ¿de dónde sacamos la información? • Identificar las fuentes de información Basada en Haynes RB, ACP J Club 2006;145(3):A8 y the Dartmouth/Yale EBM Page Generator

11. Fuentes de información 1er escalón: fuentes primarias de los nuevos aco ARISTOTLE 1) Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15; 365(11):981-92. RE-LY 2) Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17; 361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877. ROCKET AF 3) Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10):883-91. Además de los ensayos pivotales se han empleado los informes de las agencias EMA, FDA y publicaciones en que se describen los resultados de los análisis de subgrupos de dichos ensayos clínicos

12. Variables de eficacia/seguridad ¿Qué debemos mirar en eficacia para posicionarnos? Se debe elegir el fármaco/indicación con mejor balance beneficio/riesgo • 2 factores a considerar: • Tipo de variable (morbi-mortalidad) • Magnitud del resultado

13. Variables de eficacia/seguridad Cada resultado nos da una Interpretación… • Resultados primarios • Variable simple • Variable compuesta: considerar los componentes de forma disgregada • Resultados secundarios • Análisis de subgrupos

14. Variables de eficacia/seguridad ¿Cuáles son las vaRiables de eficacia evaluadas EN LOS NUEVOS ACO? • Variable principal de eficacia (compuesta): • Ictus o embolismo sistémico • Variables secundarias de eficacia • Ictus total • Ictus hemorrágico • Ictus isquémico o de origen desconocido • Embolismo sistémico • Otras Variables secundarias de eficacia • Infarto de miocardio, Embolismo pulmonar, Muerte por cualquier causa , Muerte de causa cardiovascular, Hospitalización • Variables compuestas secundarias (ictus+ embolismo sistémico+ IAM+ muerte por cualquier causa)

15. Variables de eficacia/seguridad ¿Cuáles son las vaRiables de seguridad evaluadas EN LOS NUEVOS ACO? Clasificación TIMI  • Hemorragia mayor  • Hemorragia mayor intracraneal  • Hemorragia mayor extracraneal  • Hemorragia gastrointestinal • Hemorragia mayor fatal • Hemorragia no mayor, clínicamente relevante

16. Tipos de estudio Tipos de estudio

17. Tipos de estudio Comparación gráfica de tipos de ensayos

18. Tipos de estudio ¿Qué TIPO DE ESTUDIO SON LOS ACOS? • Estudio secuencial

19. Tipos de estudio ¿Qué TIPO DE ESTUDIO SON LOS ACOS?

20. Relevancia clínica de los eecc Relevancia clínica Subgrupos de pacientes

21. Relevancia clínica Magnitud del resultado: valoración de la relevancia clínica • ¿sólo miramos la p<0.05? • ¿Qué ocurre si p<0.05 pero no es relevante clínicamente?

22. Relevancia clínica ¿Cómo se establece la relevancia clínica? El valor delta En base a la opinión de expertos/agencias Si no hay ningún delta predefinido en la metodología del EECC debe estar justificado

23. Relevancia clínica ¿Qué delta se ha empleado en nuevos aco? En el apartado de metodología RE-LY y ROCKET AF (RR 1,46) ARISTOTLE (RR 1,38) ¿Por qué emplean diferentes valores delta? RE-LY y ROCKET AF, toma como referencia el resultado del meta-análisis de Hart RG de warfarina frente a placebo, mientras que ARISTOTLE, la referencia se extrae del ensayo de ximelagatran

24. Relevancia clínica Comparación márgenes de relevancia clínica definidos y Resultados de eficacia (variable principal ictus / embolismo sistémico)

25. Análisis de subgrupos ¿qué subgrupos se deben considerar? Se han estudiado: edad, sexo, etnia, peso, IMC, función renal, IC, HTA, DM, IAM previo, uso previo AAS, AVK o IBP, CHADS2 y TTR Subgrupos según la clasificación CHADS2 Subgrupos según edad Subgrupos según TTR

26. Análisis de subgrupos Subgrupos según la clasificación CHADS2 Alto-moderado Bajo-moderado

27. Análisis de subgrupos Subgrupos según la clasificación CHADS2 Aristotle Los pacientes con elevado riesgo tromboembólico (CHADS2 > 3) se benefician de emplear apixaban en lugar de warfarina

28. Análisis de subgrupos Subgrupos según la clasificación CHADS2 RE-LY Pacientes con CHADS2 > 2 el dabigatrán a dosis de 150 mg tiene beneficio un poco superior con menor riesgo hemorrágico

29. Análisis de subgrupos Subgrupos según la clasificación CHADS2 ROCKET AF No se observan diferencias según CHADS2

30. Análisis de subgrupos Subgrupos según ttr: concepto ttr El 60% de los pacientes tratados con AVK presenta un INR con valores dentro del rango establecido, el 25-30% muestra valores inferiores y el 10-15%, superiores Menke J, Lutje L, Kastrup A, Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation. Am Jcardiol 2010; 105: 502-10. “Time in TherapeuticRange” o porcentaje del tiempo con valores INR en rango terapéutico (para FA 2-3). La correlación entre TTR y riesgo de ictus aunque controvertida1, se ha empleado en la evaluación de eficacia de los nuevos anticoagulantes2 , siguiendo el criterio del NHS3: paciente anticoagulado correctamente: TTR >65% paciente no anticoagulado : TTR < 65% 1Thompson A, M: NDA 22-512 DabigatranEfficacyReview. FDA, Cardio-Renal AdvisoryCommittee Meeting September 20, 2010) 2 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. New identifiedevents in the RE-LY Trial. N Eng J Med 2010; 363: 1875-6. 3 William Horsley. Dabigatranfortheprevention of stroke in patientswith non-valvular atrial fibrillation: A costanalysisfor NHS North East.

31. Análisis de subgrupos Subgrupos según ttr: ARISTOTLE El resultado en la variable principal fue consistente para todos los grupos de TTRc. No se observaron diferencias intercuartiles

32. Análisis de subgrupos Subgrupos según ttr: RE-LY

33. Análisis de subgrupos Subgrupos según ttr: ROCKET AF Pese a que los TTR son inferiores no se ha podido demostrar que rivaroxaban fuera superior

34. Análisis de subgrupos Subgrupos según edad y FUNCIÓN RENAL: re-ly RE-LY: 7.528 pacientes > 75 años y 3.505 pacientes con Clcr 30-50ml/min Diferencias en seguridad: los pacientes con Clcr 30- 50ml/min en tratamiento con dabigatran mostraron altas tasas de hemorragia grave, independientemente de las dosis (Informe de expertos de la FDA e informe Haley)

35. Análisis de subgrupos Subgrupos según edad: ARISTOTLE

36. ¿se parece mi población a la de los eecc? NICE indica que la población es representativa en RE-LY Y que Aristotle es semejante a RE-LY Rocket: pacientes más ancianos y con CHADS2 elevado • ¿Qué media de CHADS2 tiene mi población? • En el 2008 sobre población con FA que acudía a consultas externas de cardiología se objetivo un CHADS2 medio de 1,49 ± 1,16 Ruiz Ortiz M et al. Score CHADS2 en una población mediterránea con fibrilación auricular. Rev EspCardiol. 2008;61(1):29-35

37. ¿Y nuestra valoración de la relevancia clínica? 2 metAanálisis

40. Am J Cardiol2012

41. Metaanálisis de Eficacia Miller Am J Cardiol2012

42. Metaanálisis de seguridad Miller Am J Cardiol2012

43. EL 1ER PUNTO CLAVE: ¿para qué se realizan los EECC? Para demostrar que… • Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad equivalente Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad superior

44. Conclusiones metaanálisis Miller: “the new oral anticoagulants reduced the risk for a composite end point of stroke and systemic embolism compared to warfarin.” “The safety and efficacy profiles of the new agents relative to that of warfarin may therefore be augmented when used outside the controlled clinical trial setting.” Tajer: “El impacto mayor fue sobre el ictus hemorrágico [RR 0,45 (0,37-0,53)], sin heterogeneidad y con moderada inconsistencia, del 56%. En términos cuantitativos, la reducción fue en promedio de 0,3 episodios anuales cada 100 pacientes tratados, con un pico de 0,47 con el apixabán y la más baja, de 0,2, con el rivaroxabán” “Todas las ventajas observadas en los ensayos pueden desvanecerse con pequeños grados de incumplimiento.”

45. Criterios secundarios conveniencia coste

46. conveniencia • Las grandes ventajas de los ACO: • Paciente correctamente descoagulado a dosis fijas • No requieren monitorización (¿realmente es así?) • Pero, hay potencial menor adherencia por: • Apixaban y dabigatran requieren 2 tomas/día • No hay seguimiento terapéutico por el médico prescriptor

47. Coste incremental (a)-Rivaroxaban (Xarelto): Los costes de Rivaroxaban son de la presentación disponible actualmente en España de 10 mg con indicación en prevención de TEV en cirugía de COT. En ficha técnica se contempla las presentaciones de 15 mg y de 20 mg para la indicación de FA. No se conoce el precio. Es previsible que se comercialicen a un precio inferior al de la tabla, de forma similar a como ocurrió con Dabigatran (Pradaxa). En Gran Bretaña se ha comercializado con un precio 17% inferior a dabigatrán. (b)-Apixaban (Eliquis): Los costes de Apixaban son de la presentación disponible actualmente en España de 2,5 mg con indicación en prevención de TEV en cirugía de COT. Es posible que se contemple comercializar la presentación de 5 mg para indicación de FA, pero todavía no se ha aprobado por la AEMPS. No se dispone de precio para ésta indicación (c)-Dabigatrán (Pradaxa): Cuando se aprobó su indicación en FA, se comercializaron nuevas presentaciones (150 mg) y un nuevo precio sustancialmente menor al disponible anteriormente

48. Coste eficacia incremental Dado que no se conocen los precios para Rivaroxaban y Apixaban en nuevas presentaciones indicadas en FA (31/05/2012), se han tomado los de Dabigatrán como referencia, asumiendo que el coste anual será el mismo para los tres fármacos

49. ¿cuántos pacientes estimamos? ¿en qué nivel asistencial?

50. Nuevos aco Al ser fármaco para indicación crónica el impacto económico va a repercutir en el paciente ambulatorio • La indicación: Fa no valvular • Número de pacientes: se estima 6/1000 (6000/millón) • Subgrupo más beneficiado: CHADS2> 3 y TTR < 65%