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移植与免疫

移植与免疫. 天津市第一中心医院 东方器官移植中心 张建军. 主要内容. 一、移植免疫学历史 二、免疫学概念回顾 三、移植免疫 四、排斥反应 五、免疫耐受 六、未来移植免疫学发展的方向. 一、移植免疫学历史. 器官移植是 20 世纪医学发展最伟大的成果之一。 世界肝移植之父美国 Starzl 教授预言器官移植将占 据 21 世纪的手术室。 器官移植是衡量一个国家医学水平的标准。. 器官移植的历史. 1 、血管吻合技术的突破 2 、器官保存技术的发展 3 、移植免疫的进展. 1 、血管吻合技术.

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Presentation Transcript

  1. 移植与免疫 天津市第一中心医院 东方器官移植中心 张建军

  2. 主要内容 • 一、移植免疫学历史 • 二、免疫学概念回顾 • 三、移植免疫 • 四、排斥反应 • 五、免疫耐受 • 六、未来移植免疫学发展的方向

  3. 一、移植免疫学历史 器官移植是20世纪医学发展最伟大的成果之一。 世界肝移植之父美国Starzl教授预言器官移植将占 据21世纪的手术室。 器官移植是衡量一个国家医学水平的标准。

  4. 器官移植的历史 • 1、血管吻合技术的突破 • 2、器官保存技术的发展 • 3、移植免疫的进展

  5. 1、血管吻合技术 • 1902年Alexis Carrel发表《The operative technique for vascular anastomoses and transplantation of viscera》一文，阐述了血管缝合的基本技术。 • 1906年和1908 Carrel先后完成了猫的双肾移植术和双肾切除后的单肾移植术，证实单肾移植可以维持生命。 • 1912年获得诺贝尔生理学医学奖。

  6. 血管吻合技术 • 由于 Carrel等的努力，血管吻合技术得以突破，建立了血管直接吻合和血管套接两种方法。从此无论动物模型的建立还是临床器官移植都得到较大发展。 • 50至60年代，人同种异体器官移植获得成功。

  7. 2、移植免疫学的进展 1596年，意大利外科医生成功进行最早一次成功的自体组 织移植. 19世纪初，尝试异体皮肤移植,但因排斥而失败。 1945年，Medawar用皮肤移植实验探讨排斥机制。证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象. 提出体液免疫和细胞免疫.最早将全身性放疗作为抗排斥方法。

  8. 1954年哈佛大学Murray等首次完成同卵双生姐妹间的肾移植，证实了组织适合性的重要。 1990年他们获诺贝尔奖。 E Donnall Thomas 1920 --； Joseph Murray 1919-- Nobel Prize in 1990

  9. 1960年Goodwin使用氨甲喋呤（M.T.X)、环磷酰胺 • 1962年Calne使用硫唑嘌呤降低排斥现象 • 1963年Starzl 在肾、肝移植中使用抗淋巴细胞血清来减低淋巴细胞作用而降低排斥现象。

  10. George Davis Snell,Baruj Benacerraf ,Jean Dausset Nobel Prize 1980 小鼠 MHC = H-2 人 MHC = HLA ……. …….

  11. 随后Calne和Murray使用硫唑嘌呤再加上类固醇，作为抗排斥方法。 • 1976年，Calne证实环孢素A选择性作用于T淋巴细胞、而没有骨髓抑制作用。 • 81年Cosimi使用单株抗体降低排斥反应。 • 1984年，FK506 (抗免疫抗生素)被发展起来。 • 1991年，Rapamycin则进入临床试验阶段。

  12. 免疫学概念回顾 • 免疫系统的作用 • 免疫系统的构成 • 免疫细胞的组成及其识别 • 免疫分子的分类、组成与作用 • 免疫应答的效应方式与特征

  13. 免疫系统的作用 • 免疫系统的作用是保护机体免遭病原体感染 • 免疫作用方式分两类 天然性免疫应答（innate immune response） 适应性免疫应答（adaptive immune response）

  14. 免疫系统的构成 • 免疫系统是由相应的免疫分子、细胞、组织与器官构成 • 主要的淋巴器官与组织分为一级（中枢）和二级（外周）

  15. 一级淋巴器官是淋巴细胞发育的场所 胸腺是T细胞发育的场所 骨髓和胚肝是B细胞（哺乳类）的发育场所 • 二级淋巴器官和组织包括包膜化器官（脾和淋巴结）及非包膜化淋巴组织（主要指粘膜表面的淋巴组织，即MALT）

  16. 免疫细胞的组成及其识别 1 天然性免疫免疫细胞 • 单核/巨噬细胞 • 多形核粒细胞 • 血小板 • 自然杀伤细胞（NK） 2 适应性免疫系统的细胞 • 抗原递呈细胞（APC） • 淋巴细胞 3 免疫细胞的CD标识系统来自小鼠的单克隆抗体分析人白细胞抗原

  17. 免疫分子的分类、组成与作用 • 补体 • 细胞因子:干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF）、趋化性细胞因子、肿瘤坏死因子（TNF） • 抗体 • 抗原

  18. 免疫应答 • 包括两个主要的时相↗识别抗原 ↘产生清除抗原的反应 • 识别时相：在适应性免疫应答中由淋巴细胞负责，通过克隆选择涉及识别特异抗原的细胞发生增殖 • 效应时相：对各种类型的病原体可启用不同的免疫效应机制，如中和作用、吞噬作用、细胞毒性反应

  19. 三、移植免疫 概念 ： 移植:是用手术或其他方法将细胞、组织或器官从原部位移植到自体或异体的一定部位，以替代或补偿移植部位所丧失的结构与功能。 移植物(graft)：被移植的细胞、组织或器官 供者(donor)：提供移植物（graft）的个体 受者(recipient)：接受移植物者。

  20. 不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答，这种免疫现象称为移植免疫。不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答，这种免疫现象称为移植免疫。 移植免疫学是研究排斥反应发生的机制，如何防治排斥反应的发生以维持移植物的正常功能和长期存活。

  21. 1、 分类： 根据供受者间遗传背景的差异分为： 1.自体移植 2.同系移植 3.同种移植 4.异种移植

  22. 移植类型 自体移植(autologous transplantation)

  23. 同系移植 (isograft) 单卵双生间、纯系动物间的移植

  24. 同种异体移植(isogeneic transplantation) 同种间不同个体的移植，具遗传基因、MHC差异

  25. 异种移植(heterogous transplantation) 异种动物间的移植：种间差异性更大

  26. 2、移植排斥反应的抗原 ： 一．抗原 引起移植排斥反应的抗原称为组织相容性抗原，它存在于机体所有有核细胞的表面。它有主要和次要之分：能引起强烈排斥反应者称为主要组织相容性抗原，引起较弱排斥反应者称为次要组织相容性抗原。 1、 主要组织相容性抗原（MHA） HLA-I类Ag：HLA-A、HLA-B、HLA-C， HLA-II类Ag：HLA-DR、DQ、DP

  27. H-2 抗原 （H-2 antigens）：小鼠的MHC 抗原（MHC antigens of mouse）。 HLA：意为人白细胞抗原(human leukocyte antigens)：系指人的MHC 抗原 （MHC antigens of man）， 首先在白细胞表面检测到 ( first detected on leukocytes)。现乏指人的MHC或MHAS。

  28. 2、次要组织相容性抗原（mHA） ①与性别相关的H-Y抗原 ②非Y染色体连锁的mH抗原：HA-1~HA-5 3、ABO、Rh血型Ag 4、组织特异性Ag ： 独立于HLA抗原和ABO血型抗原之外的特异性地表达于某一器官、组织或细胞表面的一类抗原系统。如内皮细胞（VEC)的特异性抗原和皮肤的SK抗原。

  29. ●组织相容性是指不同的个体间进行组织器官移植时，供者和受者双方相互接受的程度。●编码最强移植抗原的基因座位即为主要组织相容性复合体（MHC），其编码的抗原即为主要组织相容性抗原。●主要组织相容性抗原主要表达在细胞膜表面，是引发同种移植排斥反应最主要的抗原。●组织相容性是指不同的个体间进行组织器官移植时，供者和受者双方相互接受的程度。●编码最强移植抗原的基因座位即为主要组织相容性复合体（MHC），其编码的抗原即为主要组织相容性抗原。●主要组织相容性抗原主要表达在细胞膜表面，是引发同种移植排斥反应最主要的抗原。 主要组织相容性基因复合体 （ MHC ）：单一染色体上编码MHAS的一组基因 （ Group of genes on a single chromosome encoding the MHC antigens）。

  30. HLA复合体及其编码的产物 • HLA复合体位于6号染色体的短臂上，其分布范围大约3600~4000 kb，含有至少10个基因位点 • 根据基因和编码产物的结构和功能的不同，将HLA复合体分为三个区域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区

  31. MHC分子结构示意图 MHC-I MHC- II Peptide-binding region a2 a1 a1 b1 a3 b2m a2 b2 immunoglobulin-like region Transmembrane region

  32. 3、移植排斥反应的过程及机制 ： 受者对移植物排斥反应的三阶段： A、致敏或识别过程 B、增殖反应和分化过程 C、效应杀伤过程

  33. A、致敏或识别过程 中枢致敏：移植物脱落细胞、可溶性抗原 淋巴组织 激活受者免疫细胞致敏 外周致敏：循环T细胞 移植物局部 接触致敏 直接抗原呈递途径（早期排斥）：移植抗原不需受者APC而直接刺 激T细胞。如移植物MHC， 移植物MHC+多肽 (移植物细胞成 APC) →导致CD8+ CTL 活化 间接抗原呈递途径： 移植抗原 受者APC呈递 受者T细胞 MHCI Tc IFN-g IL-2 MHCII CD4+T pTc Tc  B AFC

  34. 受者T淋巴细胞 供者APC 受者APC 直接和间接识别 间接识别 直接识别

  35. B、增殖反应和分化过程 供受者的免疫活性细胞 移植物 局部淋巴结肿大，淋巴细胞数量增加，MLR、T、B均参与反应 C、效应杀伤过程 1. CD4+ T活化、Mf动员，迟发性超敏反应 2. CD8+ T活化成CTL杀伤移植物靶细胞。 3. Ab与移植物Ag结合成复合物激活补体。 移植物的损伤和功能丧失， T细胞在移植排斥反应过程中是主要的。

  36. 移植排斥的损伤机制 APC 供者细胞 TNF-β、 IFN-γ IL-2 TC IFN-γ TH IL-10 、 IL-4 IL-2 IL-5 IFN-γ 活化 活化 抗体 抗体 抗体 MΦ NK B 补体 CTL NK 补体依赖细胞毒 细胞介导细胞毒 ADCC 炎症反 应

  37. 四、排斥反应 1、排斥反应的类型 • 超急性排斥 • 急性排斥 • 慢性排斥 排斥 宿主抗 移植物反应 移植物 抗宿主反应

  38. 2、排斥反应的速度

  39.   Kidney Transplantation Graft Rejection

  40. 移植肝慢排：血管内皮增生，增厚

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