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巨幼细胞性贫血

巨幼细胞性贫血. Megaloblastic anemia. 高举 MD, PhD, 儿科学 教授 四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科. 内容 介绍 (Major Items). 定义和基本概念 (definition  basic concepts) 叶酸和维生素 B 12 代谢 (metaboism of folic acid  cobalamin) 病因和发病机制 (etiology  pathogenesis) 诊断 (diagnosis) 治疗 (treatment).

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巨幼细胞性贫血

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Presentation Transcript

  1. 巨幼细胞性贫血 Megaloblastic anemia 高举 MD, PhD, 儿科学教授 四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科

  2. 内容介绍 (Major Items) • 定义和基本概念(definition  basic concepts) • 叶酸和维生素B12代谢(metaboism of folic acid cobalamin) • 病因和发病机制(etiology  pathogenesis) • 诊断(diagnosis) • 治疗(treatment)

  3. 定义和基本概念(Definition  Basic Concepts) • 巨幼细胞性贫血(megaloblastic anemia)是指以“巨幼样变” (megaloblastic transformation)为共同形态学特征的一组贫血，为最常见大细胞贫血(macrocytic anemia) 类型 • DNA生物合成和细胞分裂障碍：病理生理关键环节 • Hb生物合成：相对正常 • 核浆发育不同步(nuclear-cytoplasmic dyssynchronization)：细胞核发育和成熟落后为巨幼样变的基础，可同时累及三系细胞 • 叶酸、维生素B12缺乏或代谢障碍：最常见病因 • 巨幼细胞贫血为造血系统表现，尚可出现神经精神等其他表现 大细胞贫血：包括巨幼红细胞贫血和非巨幼红细胞贫血

  4. 叶酸和维生素B12代谢 • 叶酸(folic acid, folate)(pterolylpolyglutamates [PteGlus])和VitB12均为水溶性B族维生素 • 与胸腺嘧啶脱氧核苷(thymidine ) (DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相关，具有极为重要的生物学功能 • VitB12即钴胺素(cobalamin)，包括5’-脱氧腺苷钴胺素(5’-deoxyladenosyl-Clb)、甲基钴胺素(methyl-Clb)、羟钴胺素(hydroxo-Clb)三种天然形式，以及氰钴胺维生素(cyano-Clb)。钴胺素是人体唯一储存的水溶性Vitamin

  5. VitB12需求量1 g/d，食物含量20-30 g/d，每日摄入量2-3 g/d • RDA: recommended daily allowance developed by Institute of Medicine，National Academy of Science, USA , refers the average daily intake that is sufficient to meet the nutrient requirements of nearly all (97-98%) healthy individuals in each age and gender group. • Dietary Folate Equivalent: RDAs for folate , accounting for the differences in absorption of naturally occurring dietary folate and the more bioavailable synthetic folic acid

  6. 叶酸主要来源于绿色蔬菜、肝脏和肉类。每日需要量200~400g，每日更新率（turn-over rate）2%~4%。单纯停止摄入数月后即可发生缺乏 • VitB12只能由微生物合成，因此主要来源于动物性食物(肉类、禽蛋和乳汁品)，每日需要量1~3g，每日更新率（turn-over rate）仅0.03%~0.06%。单纯停止摄入数年才会发生缺乏

  7. 叶酸分子结构 磺胺分子结构 叶酸无生物学活性，必须经二氢叶酸还原酶代谢为四氢叶酸 磺胺结构与对氨基苯甲酸极为相似，影响后者掺合， 从而抑制细菌叶酸生成，为磺胺关键抗菌机制

  8. 叶酸及衍生物分子结构 亚甲基 ( methylene) 甲叉亚甲基 ( methenyl) 甲酸基(form yl ) 亚胺甲基(formimino) Coenzyme in many reactions involving transfer 1-carbon atom to other compounds. The single carbon groups can be carried on N5, N10 or bridged between both these nitrogens

  9. 叶酸吸收和转运 • 叶酸摄取和吸收主要是一个受体介导的过程，肠道吸收过程远较VitB12简单 • 食物中的叶酸多谷氨酸首先被水解为单体，主要经十二指肠和小肠近端叶酸受体(转运蛋白)吸收入血，转运至肝脏，并代谢为5’-甲基四氢叶酸(5’-methyltetrahydrofolate, 5’-MTHF)。遗传性叶酸受体/转运蛋白缺乏导致“遗传性叶酸吸收异常” (hereditary folate malabsorption,HFM) ，但极为罕见。 • 甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和谷氨酸亚胺甲基转移酶(glutamate formiminotransferase)缺乏也可导致先天性叶酸代谢异常

  10. THF：四氢叶酸 • FR-：叶酸受体 • PCFT：质子偶联叶酸转运蛋白 • RFC1：还原型叶酸载体 • FGCP：folylpoly--glutamate carboxypeptidase

  11. 钴胺素吸收和转运 • 食物Cbl进入胃腔与动物性蛋白结合 • 胃蛋白酶和胃酸促进Cbl游离与壁细胞和唾液腺细胞分泌的R蛋白结合 • 十二指肠中胰酶降解Cbl -R蛋白复合物，释放出Cbl与内因子(intrinsic factor, IF)结合 • 在回肠远端，Cbl-IF与粘膜细胞表面受体cubilin结合，进入细胞与氰钴胺转运蛋白(transcobalamin, TC)结合，最终经门脉系统吸收入血将Cbl转运至各组织细胞。 • Cbl-TC复合体经内吞方式进入细胞，最终酶解代谢为两种活性成分甲基氰钴胺（methylcobalamin）和腺苷氰钴胺（adenosylcobalamin）

  12. Cbl细胞内代谢过程 • 腺苷钴胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰辅酶A （methylmalonylCoA）代谢为琥珀酰辅酶A（succinylCoA），参与线粒体三羧酸循环 • Cbl为蛋氨酸合成酶的辅因子，胞浆内催化同型半胱氨酸（homocysteine）代谢为蛋氨酸（methionine）。这一代谢过程与叶酸代谢密切相关

  13. 叶酸和Cbl代谢密切相关 • 叶酸 • 二氢叶酸 • 二氢叶酸还原酶(DHFR) • 四氢叶酸 • 5,10-亚甲基四氢叶酸 • 5-甲基四氢叶酸 • 甲酸基(formyl)四氢叶酸

  14. 钴胺素缺乏影响叶酸循环(methyl-THF trap) 临床上，血清叶酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均无法鉴别叶酸或VitB12缺乏所致巨幼红细胞贫血 • 这一与蛋氨酸合成偶联的代谢反应将N5-methyl THF重新转化为THF，完成叶酸循环。否则叶酸将阻滞于N5-methyl THF（Trap） • V itB12为DNA和蛋氨酸合成所必须。VitB12缺乏时血清叶酸水平降低 • 叶酸和V itB12缺乏均导致同型半胱氨酸血症

  15. 病因 (Etiology) 叶酸和或VitB12缺乏 • 摄入减少(decreased intake) • 吸收障碍(impaired absorption) • 需求增加(increased demand) • 利用或代谢异常(impaired utilization or metabolism) 叶酸摄入不足为营养性巨幼细胞贫血最常见病因，而单纯VitB12摄入不足所致MA少见 • 成人叶酸需求量0.4mg/d，储存量7mg，每天更新率5%。停止摄入后数月即发生叶酸缺乏 • 叶酸肠道吸收过程相对简单 • 遗传性叶酸代谢相关酶缺陷罕见 • 钴胺素吸收和代谢涉及多个步骤，任何环节异常均可导致VitB12缺乏 • VitB12每日更新率极低，停止摄入后数年才会发生缺乏。很少因单纯摄入不足导致缺乏

  16. 叶酸缺乏的原因(causes of folate deficiency)

  17. 钴胺素缺乏的原因(causes of cobalamin deficiency)

  18. 核分裂和细胞增殖时间延长 叶酸和或VitB12缺乏 核发育落后、胞体增大 DNA合成障碍 蛋氨酸合成障碍 Hb合成正常 巨幼红细胞 血细胞生成减少、破坏增多 巨幼粒细胞和分叶过多现象 贫血或 三系降低 神经精神症状 巨大血小板

  19. 临床表现(Clinical Manifestations) • 高峰发病年龄：6个月~2岁 • 起病：缓慢 • 一般表现：虚胖或颜面轻度浮肿，毛发纤细发黄，严重者出现皮肤出血性皮疹 • 血液系统表现：面色苍白蜡黄，乏力，常伴肝脾肿大 • 神经精神症状：烦躁不安，易怒等。VitB12缺乏者尚可出现表情呆滞、反应迟钝，运动和智力发育落后甚至倒退,严重者出现肢体震颤、感觉异常、共济失调，甚至抽风 • 消化系统症状：厌食、恶心、呕吐、腹泻、舌炎等（粘膜细胞核酸合成障碍）

  20. 实验室检查(Lab Investigations) • 外周血象 • 大细胞贫血(macrocytic anemia)：MCV100fl，MCH  32pg • 严重时出现全血细胞减少 • 网织红细胞减少 巨幼细胞贫血时，红细胞数量程度较Hb 程度更为显著

  21. 外周血涂片(blood smear) • 卵圆形大红细胞(macroovalocyte)：外周血多见 • 有时出现“巨幼变有核红细胞”(megaloblast)，红细胞大小不均 macro-ovalocyte 体积增大幼稚有核红细胞，细胞核非致密细网状结构。多见于骨髓，有时出现于外周血 卵圆形，体积小淋巴细胞，中央淡染区减小

  22. 外周血涂片(blood smear) • 中性粒细胞核分叶过多现象(hypersegmentation)：重要诊断线索 • 巨大血小板(macrothrombocytes) 粒细胞核分叶过多：100个粒细胞中5-lobed 细胞超过5个；或1个6-lobed粒细胞 中性粒细胞核分叶达7~8叶，高度特异性和敏感性

  23. 骨髓检查(BM smear) • 增生明显活跃，红系为主（对无效造血和贫血的代偿） • 巨幼样变(megaloblastic transformation)：细胞核发育明显落后 • 同时累及三系细胞 红系巨幼样变 骨髓红系细胞体积明显增大，核染色质粗大疏松

  24. 血清叶酸和VitB12测定 • 确诊巨幼细胞性贫血和鉴别两种原因的重要依据 • 血清VitB12正常值：200~800ng/L • 血清VitB12100ng/L（75pmol/L）可确诊为VitB12缺乏 • 血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏 • 血清叶酸正常值：5~6g/L。VitB12缺乏影响叶酸循环而降低 • 反映近期叶酸摄入水平，溶血情况下假性增高 • 血清叶酸3 g/L ，可确诊为叶酸缺乏 • 红细胞内叶酸水平测定：反映体内叶酸储存水平

  25. 血清甲基丙二酸(methylmalonic acid )和同型半胱氨酸测定 • 敏感性更高 • VitB12缺乏时：两者同时升高。敏感性94%，特异性99% • 叶酸缺乏：仅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特异性99% • 约10~26%的单纯VitB12缺乏者不能检出

  26. Schillings test • 判断VitB12缺乏发生的环节，包括食物摄入减少、吸收不良和IF缺乏 • 应在已经明确VitB12缺乏后进行。在恶性贫血诊断方面价值较大 • Stage-1 test：口服同位素标记VitB12，测定24-hr尿VitB12排泄量 • Stage-2 test：同时给予同位素标记的VitB12和IF，再次测定24-hr尿VitB12排泄量 • Stage-1 test：主要反映是否存在IF环节异常，包括产生不足和或IF抗体，壁细胞抗体 • Stage-2 test：反映回肠吸收环节是否存在异常

  27. Other Tests • LDH和间接胆红素升高：巨幼红细胞成熟障碍，骨髓无效造血增加，红细胞更新和破坏增加 • 血清内因子(IF)水平检测 • IF和或壁细胞(parietal cell)抗体检测：多见于自身免疫性疾病和甲状腺疾病（自身免疫性甲状腺炎并发恶性贫血）

  28. 13岁女孩，因贫血6月入院 • Hb42g/L, MCV115fl, WBC 4.2109/L, 血小板774.2109/L • 血清VitB1284pg/ml (正常值180-914)，血清叶酸水平正常 • 胃镜：萎缩性胃炎

  29. 巨幼细胞贫血发展过程 • 血清叶酸和或VitB12浓度降低 • 中性粒细胞核分叶过多 • 外周血出现卵圆形大红细胞 • 骨髓巨幼样变 • 大细胞性贫血

  30. 诊断(Diagnosis) • 喂养史和疾病史 • 典型临床表现 • 外周血和骨髓典型形态学改变 • 叶酸和或VitB12测定 • 明确导致叶酸和或VitB12缺乏的原因/基础疾病 • 补充叶酸和或VitB12治疗有效

  31. 临床表现基础上，血清VitB12100pg/ml(75pmol/L)可确诊VitB12缺乏，具有很高敏感性和特异性临床表现基础上，血清VitB12100pg/ml(75pmol/L)可确诊VitB12缺乏，具有很高敏感性和特异性 • VitB12400pg/ml（300pmol/L）可排除VitB12缺乏 • MMA水平升高仅见于VitB12缺乏，甚至在血清VitB12水平降低前即已升高 • 血清VitB12介于100~400pg/ml，测定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有助于鉴别叶酸和VitB12缺乏，而且具有更高的敏感性和特异性

  32. 鉴别诊断(Differential Diagnosis) 巨幼红细胞贫血应与其他非巨幼红细胞性大细胞贫血鉴别 • 巨幼样变为巨幼细胞性贫血的显著形态学特征 • 外周红细胞体积更大（一般110fl），卵圆形大红细胞 • 中性粒细胞分叶过多 • 骨髓巨幼样变

  33. 治疗(Treatment) • 一般治疗： 注意营养，及时添加辅食，加强护理 • 对因治疗：消除叶酸和或VitB12缺乏的原因或基础疾病 • VitB12替代治疗 • 存在神经精神症状而高度怀疑VitB12缺乏时，补充VitB12为主；单用叶酸不能改善，甚至加重神经精神症状 • 不能明确叶酸或VitB12，应同时补充两种维生素 • VitB12 0.5-1mg，一次性im；或0.1mg，im，每周2~3次，连用数周，直至临床症状好转血象恢复为止。吸收障碍者推荐肌肉注射 • 一般2~4天后临床症状改善，Ret开始增加，1周达高峰，2周后降至正常；神经精神症状恢复较慢

  34. 叶酸替代治疗 • 5mg/次，po，tid，连续数周直至临床症状好转血象恢复为止。 • 同时口服VitC，促进叶酸吸收 • 一般2-4天后Ret增加，4-7天达高峰，2-6周网织和Hb恢复 正常

  35. 小结 (summary) • 巨幼细胞性贫血（MA）的原因：叶酸和或 VitB12缺乏 • 巨幼样变为MA显著形态学特征 • 病史为诊断儿童MA的重要线索和依据 • 血液常规检查可查见卵圆形大红细胞和分叶过多的中性粒细胞；骨髓检查可见巨幼样变有核细胞 • 血清叶酸和VitB12水平测定为诊断和鉴别MA的重要依据 • 治疗 关键环节：消除基础疾病，替代治疗

  36. 高举四川大学华西第二 医院儿童血液肿瘤科医学博士；儿科学教授电话：028-85501723(O); Email: gaoju651220@126.com Reach me if you have any questions

  37. Thank You for Your Attention

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