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Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?

Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?. Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen. Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung. Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie. Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004. Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien

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Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?

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Presentation Transcript

  1. Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time? Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen

  2. Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004 Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien (minimale Resterkrankung)

  3. Nachweis einer Tumorzelldissemination im Blut (CTC=circulating tumor cells) AdnaTestBreast Cancer CellSearch-Assay Immunomagnetische Aufreinigung Immunomagnetische Aufreinigung Magnetic incubation Nachweis epithelspezifischer Marker mittels RT-PCR Nachweis von Zytokeratinexpression mittels Antikörper Positivitätsrate: Primär: 10-25% Metastasiert: 60-80%

  4. Positivitätsraten CTCs Mo M1 Mo:  20% M1:  40%

  5. Sind CTCs tatsächlich CTCs? Total n=134 ZTZ Diploid 18 (13%) Aneuploid 116 (87%) - Monosomie 4 (3%) - Polysomie 96 (85%) - Kombination 16 (12%) Malignität Identifikation Nachweis numerischer Aberrationen = Nachweis von Malignität Tumorzelle mit numerischen Aberrationen Fehm T, Uhr J et al., Clin Cancer Res 2002

  6. CTCs nur ein Epiphänomen des Primärtumors? • n=209 primary breast patients • CTC pos. before surgery: 12% • CTC pos. after surgery: 16% • Type of surgical procedure • no influence (p=0.264) Banys M, Fehm T et al. Breast Cancer Res Treat 2009

  7. Führen alle CTCs zu einer Metastasierung? Primary tumor CTC Apoptosis Metastases ? Dormancy Fehm, Uhr, Solomayer et al. Cytotherapy 2005

  8. Apoptose - CTCs Clearence of CTCs % 100 80 60 40 20 0 0 0,1 1 2 7 14 Days Krag et al. 1999 Surgery Grewal , Dürr-Störzer, Fehm et al. 2006 In more than 70% of patients CTC disappear during follow-up

  9. Schlafende Tumorzellen • 43 breast cancer patients without any evidence of recurrent diesease • 8-22 years DSF • 13 (30%) patients with 1-2 CTCs ! • Remain disease-free (1 year follow-up) Meng, Fehm, Uhr et al., Clin Cancer Res 2004 „dormant tumor cells in peripheral blood“

  10. Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz • Prognosefaktor - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

  11. SUCCESS-A Studie Rack et al. SABCS 2010 S6-5

  12. CTC Positivität - schlechte Prognose

  13. CTCs – prognostisch relevant? iee Therapeutische Konsequenzen? -> CTC Treat-Studie

  14. Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz 1. Prognosefaktor - höchstwahrschenlich - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - ZTZ als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

  15. Therapiemonitoring - Neoadjuvanz n=400 OP Surgery OP BE R Randomization OP BE R BE BE CTC Determination OP BE Chemotherapy (Her-2/neu positiv plus Trastuzumab) CTC - determination before and after therapy Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007

  16. CTC Nachweis • Keine Korrelation zu: • Tumorgröße • Lymphknotenstatus • Therapieansprechen CTCs haben nicht die gleiche Chemosensitivität wie der Primärtumor N=216 Mammakarzinompatientinnen Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010

  17. Monitoring neoadjuvante Chemotherapie N=118 Neoadjuvante Chemotherapie Vor Chemo: CTC positiv 23% Nach Chemo: CTC positiv 17% Tumorzellpersistenz korreliert nicht mit Tumortherapieansprechen aber korreliert mit Prognose!!! -> zusätzliche therapeutische Optionen (Charakterisierung!!!!) Pierga Y et al. Clinical Cancer Res 2008

  18. Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz 1. Prognosefaktor - Indikation zur Chemotherapie 2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie - zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate) 3. Optimierung adjuvanter Therapie - CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease

  19. Primäres Mammakarzinom ? Ist das Expressionsprofil zwischen CTCs und Primärtumor identisch? Therapieentscheidung Therapieempfehlungen basieren auf prädiktive Faktoren des Primärtumors (ER, PR, HER2) Aber : Ziel der adjuvanten Behandlung -> Minimal Residual Disease

  20. Expression von prädiktiven Markern in CTC und korrespondieren Primärtumoren n=431 Mammakarzinome Positivitätsrate: 58 von 431 (13%) Konkordanz: ER: 29% PR: 25% HER2: 53 % Fehm,Kasimir-Bauer et al. BCR 2009

  21. Expression von prädiktiven Markern in CTCs und korrespondierenden Primärtumor - klassifiziert Fehm T, Kasimir-Baur et al. BCR 2009

  22. Zirkulierende Tumorzellen exprimieren Stammzellmarker Expression von ALDH1 in CTCs • N=274 MammaCa • CTC-Positivität: 23% • RT-PCR: 73% ALDH1 Expression Cytokeratin ALDH1 CD44 Balic M et al. Clin Cancer Res 2006 Panayiotis A et al. Cancer Letters 2010 Aktas B et al. Clin Cancer Res 20010 Kasimir-Bauer S, Fehm T et al. Breast Cancer Res 2012

  23. Prognostische Signifikanz -> eindeutig belegt, Konsequenz CTC treat? • Therapiemonitoring -> keine Korrelation in der Neoadjuvanz mit Therapieansprechen, sekundäre Adjuvanz? • Optimierung der adjuvanten Therapie -> Expressionsprofil von ZTZ und korrespondierenden Tumoren different -> Klinische Konsequenzen? Zusammenfassung: CTCs in der Adjuvanz

  24. Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation • Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema • Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? • Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas?

  25. CTC – ein Prognosemarker • Nachweis von CTCs ist assoziiert mit verkürztem • OS (overall survival) • PFS (progression free survival) • DFS (disease free survival)

  26. Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation • Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema • Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? • Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas?

  27. Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ • N=138 metastasierte Mammakarzinompatientinnen • Therapieansprechen • Bildgebung • nach 10 Wochen • b. CTCs-Nachweis • nach drei Wochen(Cellsearch) Budd et al. Clin Cancer Res 2006

  28. Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ Evaluation nach 3 Monate Evaluation nach 1 Monat Therapy response N 1 year survival PR / SD 96 46% PD 30 20% Therapy response N 1 yearsurvival < 5 CTC 103 62% >= 5 CTC 35 16% Budd et al. Clin Cancer Res 2006

  29. *Baseline blood draw / begin new therapy <5CTC Group A – Same Therapy N = 246 Arm 1- same therapy N = 52 Arm 2 – Δ Therapy N = 52 Metastatic Breast Cancer Starting 1st Line Chemotherapy N = 350 SWOG 0500 End 1st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycle ≥5CTC Group B - Randomized N = 104 End Therapy / Final Blood draw Recruitement achieved in 2012 Analysis & Report 1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up) 2º End point = QOL (SWOG Method)

  30. Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation • Prognosefaktor Aggressiveres Therapieschema • Früherkennung von Therapieversagern Umstellung der Therapie? -> SWOG-S0500 • Reevaluierung therapierelevanter Marker? Modifikation des Therapieschemas?

  31. CTCs - Reevaluierung prädiktiver Marker Tumorbiologie ändert sich im Krankheitsverlauf -> Biopsie der Metastase ER: ~ 11-30% HER2: ~ 5-30% CTCs als „Real-time“-Biopsie Reevaluierung HER2 Status • reflektiert den Phänotyp der Metastasen • wiederholbar unter laufender Therapie Profitieren diese von einer HER2 zielgerichteten Therapie? Meng S, Fehm T et al. PNAS 2004 Fehm T et al. BCRT 2009

  32. DETECT III Eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, multizentrische Phase III – Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit Lapatinib bei metastasierten Patientinnen mit initial HER2 negativen Primärtumoren aber HER2 positiven CTCsDETECT-Studiengruppe

  33. Studiendesign DETECT III

  34. Tumor: hormone receptor positive CTC+ [HER2-] n=339 Everolimus + Chemo- or endocrine therapy A CTC+ [HER2-] n=485 Tumor: triple-negative CTC+ [HER2-] n=146 B Screening-Phase n=1426 metastatic breast cancer, 1st-3rd line, HER2-negative primary tumor* CTC-determination Determination of HER2 status on CTC CTC+ [HER2+] n=228 DETECT III Trial CTC-negative n=713 Not eligible in D III or D IV * including HER2-negative metastaticdisease in case a biopsy was performed

  35. Nachweis von PI3K-Mutationen

  36. Prognostische Signifikanz -> eindeutig belegt • Therapiemonitoring -> Korreliert mit Therapieansprechen -> nach dem 1. Therapiezyklus bereits Therapieansprechen vorhersehbar -> Konsequenz? • Therapieoptimierung -> Reevaluierung therapierelevanter Marker möglich -> Klinische Studien sind derzeit auf dem Weg Zusammenfassung: ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom

  37. www.ago-online.de

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