1 / 14

Toxikologie

Toxikologie. Miloslav Pouzar. adresa: ÚOŽP, Nám Čs. legií 565, Pardubice 530 02 e-mail: milan.pouzar @ upce.cz home page: www.mpouzar.net tel: 46 603 7196, GSM: 608 171531 lab: 3p, č. dveří 434. Proč, co a jak studovat ?. Svoboda, samostatnost,. Peníze, moc,. Předstírané vzdělání.

jory
Download Presentation

Toxikologie

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Toxikologie Miloslav Pouzar adresa: ÚOŽP, Nám Čs. legií 565, Pardubice 530 02 e-mail: milan.pouzar@upce.cz home page: www.mpouzar.net tel: 46 603 7196, GSM: 608 171531 lab:3p, č. dveří 434

  2. Proč, co a jak studovat ? Svoboda, samostatnost,.... Peníze, moc, .... Předstírané vzdělání Aplikovatelné vzdělání matematika, jazyk, IT Svoboda jako nezávislost na interpretaci míra zúročení vlastních vloh jako základní kriterium úspěchu při studiu „biflování“ je podmínka nutná pochopení mechanismů (jak?) a příčin (proč?) je podmínka nutná a postačující Ne na všechny otázky existuje jednoznačná správná odpověď. Ostudná je pasivita, nikoli dělání chyb.

  3. Erin Brockovich

  4. PG&E natural gas transportation system Hinkley 1. gas well 2. cleaning and odorization 3. underground gas storage 4. compressor station 5. high pressure transmission line 6. air-cross transmission line 7. regulation station 8. combined (high- and low - pressure) transmission line 9. regulation valves 10. individual connection http://www.pge.com/docs/pdfs/education_training/about_energy/how_gas_system_works/natgas.pdf Pacific Gas & Electric (PG&E) • kompresorová stanice PG&E v Hinkley v Kalifornii • nadnárodní společnost  plynovod z Texasu do San Francisca • K2Cr2O7 - antikorozní činidlo - kovové chladícími věže kompres. stanice • CrVI  CrIII - odpadní chladící voda akumulována ve venkovních nádržích • 1952 - 1966 - mělké nádrže s písčitým dnem • 1966 - dno částečně izolováno vrstvou jílu - proč asi? • 1987 - PG&E zveřejňuje nadlimitní nálezy CrVI v pitné vodě v Hinkley (v té době Kalifornská norma pro celkový Cr = 50 ppb, US EPA norma 100 ppb, nejvyšší nalezená koncentrace CrVI v okolí Hinkley 580 ppb) • 1990 - začátek dekontaminačního programu, výkup nemovitostí v zasažené oblasti, zavádějící informační kampaň • 1993 - začátek soudního sporu obyvatel Hinkley s PG&E (Erin Brockovich) • 1994 - dohoda o arbitrážním řízení • 1996 - 648 obyvatel Hinkley odškodněno částkou $ 333 mil, PG&E se zavázala dekontaminovat prostředí a ukončit používání inhibitorů koroze na bázi CrVI

  5. Trojmocný vs. šestimocný chróm Trojmocný chróm (CrIII) • stabilní forma, obvykle málo rozpustná ve vodě - nízký stupeň absorpce • velmi těžko se dostává dovnitř buněk (pinocytóza) - spíše se váže na jejich povrchu • náchylný k tvorbě stabilních komplexů s organickými ligandy • biologická aktivita ovlivněna chemickou formou (iont, komplex) a distribucí (uvnitř nebo vně buňky) • obecně nízká toxicita nezávisle na způsobu příjmu, nízké riziko karcinogenity (ATSDR, 2001) • pozitivní účinek na osoby se sníženou tolerancí ke glukóze - některými autory považován za esenciální prvek • RDI = 50 - 200 g den-1 (Anderson, Kozlovsky 1985) • odhad denního příjmu - muži 35 g den-1a ženy 25 g den-1 (NAS, 2001) • potravinovými zdroji jsou mimo jiné sýry, červené maso a houby • chróm se v přírodě nachází převážně ve třech formách - Cr0,CrIII a CrVI

  6. Paustenbach et al. 2003 Paustenbach et al. 2003 Trojmocný vs. šestimocný chróm Šestimocný chróm (CrVI) • velké množství značně reaktivních sloučenin dobře rozpustných ve vodě • v závislosti na pH a Eh prostředí podléhá redukci na CrIII • velmi lehce se dostává dovnitř buněk - využívá transportní cesty pro nutričně významné anionty (sírany a fosforečnany) • uvnitř buňky rychlá redukce • redukční činidla - kyselina askorbová, gluthathion, NADPH a NADH Mechanismy CrVI indukovaného poškození DNA • nepřímé poškození DNA volnými radikály • ROS (Reactive Oxygen Species) - hydroxylový radikál, singletový kyslík, superoxidový aniont O2-, thiolové radikály • přímá oxidace DNA • vznik organických komplexů CrIII • CrIII tvoří adukty s DNA • vznik DNA-protein crosslinks

  7. Epidemiologické studie • populační studie s cílem najít kauzální vztah mezi expozicí toxické látce a daným škodlivým účinkem • zkoumají jak se zvýší riziko onemocnění (smrti) v zasažené populaci v porovnání s identickou (věk, poměr pohlaví, sociální status) populací, která je nezasažená Toxikologie šestimocného chrómu • toxikologie CrVI je závislá především na rychlosti a míře redukce na CrIII • toxicita značně ovlivněna místem vstupu CrVI do organismu • toxicita ovlivněna velikostí dávky CrVI a frekvencí kontaktu REDUKČNÍ KAPACITA TKÁNÍ Inhalační toxicita A) problémy v místě kontaktu • krátkodobá expozice vyšším koncentracím - podráždění až poleptání nosní sliznice, vředy, perforace nosní přepážky • podráždění už při koncentraci 2 g.m-3 • stovky epidemiologických studií potvrzují že opakovaná inhalační expozice CrVI je příčinou zvýšeného výskytu rakoviny plic - podle IARC karcinogen třídy I B) systémová toxicita • diskuse o schopnosti CrVI proniknout do organismu před kompletní redukcí • výsledky epidemiologických studií nejednoznačné (bude diskutováno dále)

  8. „Chrome holes““ Toxikologie šestimocného chrómu Dermální toxicita A) problémy v místě kontaktu • vznik kontaktních dermatitid (alergie IV typu) • vznik tzv. „chrome holes“ B) systémová toxicita • diskuse o schopnosti CrVI proniknout do organismu před kompletní redukcí Orální toxicita • k požití koncentrovaných (%) roztoků CrVI dochází zřídka - poleptání sliznic • při koncentracích > 200 mg/L - gastritida, nefrotoxicita, hepatotoxicita • karcinogenní účinek v důsledku dlouhodobé expozice nízkým koncentracím CrVI je otázkou redukční kapacity prostředí a organismu - bude diskutováno dále

  9. Kdo je kdo? Kdo je kdo Kdo je kdo Dennis Paustenbach Ph.D. Max Costa Ph.D. Richard M. Sedman • prezident firmy ChemRisk - konzultační činnost v oblasti toxikologie, průmyslové hygieny, epidemiologie a analýzy rizik • zakázky od velkých firem • PG&E (odborný konzultant případu Hinkley) • IBM, Boeing, Chrysler, General Electric, Hawlett Packard, Johnson & Johnson, Monsanto, Shell, ............ • Professor and Chairman -Department of Environmental Medicine, Department of Pharmacology, NYU Cancer Institute, NYU School of Medicine • Associate Director - Environmental Carcinogenesis and Population Studies, Kaplan Comprehensive Cancer Center NYU • California EPA (Environmental Pollution Agency), OEHHA (Office of Environmental Health Hazard Assessment) ? • za Bushovy éry člen National Center for Environmental Health při CDC • člen „Blue-ribbon panel“ - bude diskutováno dále • Education: Ph.D. in Pharmacology and Biochemistry from the University of Arizona Medical School, Tuscon, AZ, in 1976. • Postdoctoral Training: Dr. Costa was a Postdoctoral Fellow at the University of Arizona Medical School in Tuscon, AZ, 1976-77. • a member of the Editorial Board for the NIEHS Environmental Health Perspectives • a member of the Editorial Board for BioMetals and Biological Trace Element Research • a member of the Editorial Advisory Board for “Toxicology and Applied Pharmacology” Academic Background • Ph.D., Environmental Toxicology, Purdue University, 1982 • M.S., Industrial Hygiene, University of Michigan, 1977 • M.S., Counseling Psychology, Indiana State University, (at night), 1978 • Visiting Scientist at the Harvard School of Public Health; Center for Risk Analysis; Boston, MA. A one-year appointment (June, 1996-June, 1997) which included 10 weeks in residence at the college. Účinky CrVI v pitné vodě(Paustenbach vs. Costa a Sedman) Možnosti kontaktu • orální aplikace - pití, vaření,... • dermální aplikace - koupání • inhalační aplikace - vdechování aerosolů ze sprchy, klimatizace apod. Orální aplikace P: redukce CrVI na CrIII vžaludku a krvi zabraňuje distribuci CrVI do ostatních tkání, redukční kapacita lidského organismu umožňuje rychlou kompletní redukci CrVI C: individuální rozdíly, vliv pH a náplně žaludku na absorpci CrVI - kompletní redukce CrVI nemusí proběhnout vždy různá účinnost vstřebávání CrIII a CrVI u zvířat i lidí - CrVI se vstřebává před kompletní redukcí odlišnost biologického poločasu CrIII a CrVI - CrVI vstupuje dovnitř buněk S: při podání CrVI vyšší koncentrace Cr v ledvinách, játrech a slezině než při podání CrIII - CrVI se vstřebává před kompletní redukcí

  10. Účinky CrVI v pitné vodě(Paustenbach vs. Costa a Sedman) Orální aplikace P: pouze jedna celoživotní studie na zvířatech sledující vliv CrVI v pitné vodě (Borneff et al., 1968); US EPA RfD = 3.10-3 mg.kg-1.d-1- na základě 1 roční studie (MacKenzie, 1958, IRIS 2002) - obě studie metodicky špatné, oba limity nesmyslně nízké C: voda 500 ppm CrVI žaludeční sondou po dobu 1 roku - nárůst rakoviny žaludku o 1 %, akceptovatelné riziko 1.10-6(Borneff et al., 1968); zvýšení UV-indukované rakoviny kůže pokud pitná voda obsahuje 0,5 ppm CrVI - krátkodobá studie na „hairless“ myši (Davidson et al., 2004) S: citace Borneffa i Davidsona - v případě Borneffa poukaz na možný virový původ zhoubných nádorů, v případě Davidsona vyzdvižen jasný vztah dávka-účinek mezi obsahem CrVI v pitné vodě a zvýšením četnosti UV indukovaných kožních nádorů

  11. Účinky CrVI v pitné vodě(Paustenbach vs. Costa a Sedman) Orální aplikace P: převážná většina epidemiologických studií ukazuje, že CrVI v pitné vodě u lidí nezvyšuje riziko vzniku žádného typu rakoviny - všechny studie však trpí vážnými metodologickými nedostatky S: 10 ze 13 primárních studií zabývajících se vlivem p.o. aplikace CrVI na člověka poukazuje na pozitivní genotoxické nálezy v různých tkáních - žádná z těchto studií se nezabývala poškozením DNA v buňkách ústní dutiny pouze 1 epidemiologická studie popisuje zvýšené riziko vzniku nádorů žaludku vlivem přítomnosti CrVI v pitné vodě - Zhang J.D., Li X.L., Chromium pollution of soil and water in Jinzhou, Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi, 21 (5), 262 - 264 (1987) - dále „Zhang 1“ kritika „opravené“ verze - Zhang J.D., Li X.L., Cancer mortality in a Chinese population exposed to hexavalent chromium in water, Journal of Occupational and Environmental Medicine, 39 (4), 315-319, (1997) - dále „Zhang 2“

  12. Znásilněná publikace • 1977 nastavuje Kalifornie limit pro celkový Cr v pitné vodě na 50 ppb (OEHHA - Office of Environmental Health Hazard Assessment) - podkladem (Borneff 1968), následuje EPA (Environmental pollution agency) • 1987 - Journal of Chinese Preventive Medicine uveřejňuje práci „Zhang 1“ - souvislost mezi expozicí CrVI kontaminovanou vodou a zvýšeným výskytem rakoviny žaludku • 1993 - „Zhang 1“ přijat jako podklad v řízení Hinkley vs. PG&E • 1995 - Dr. Zhang se stává placeným konzultantem ChemRisku • 1996- uzavření dohody o odškodnění obyvatel Hinkley • 1997 - v americkém časopise JOEM vychází „Zhang 2“ - k vyhodnocení dat použity „nové“ statistické metody, opačné závěry než „Zhang 1“- na vyhodnocení dat a na komunikaci s vydavatelem se prokazatelně podílí ChemRisk • 1999 - Kalifornie zpřísňuje PHG (Public Health Goal) pro celkový Crv pitné vodě z 50 ppb na 2,5 ppb • 2000- film „Erin Brockovich“, obyvatelé Kettleman City v Kalifornii žalují PG&E

  13. Znásilněná publikace • 2001- OEHHA žádá University of California at Davis o expertní stanovisko k návrhu normy regulující obsah CrVI v pitné vodě - ustaven „blue-ribbon“ panel jehož členem je i Dr. Paustenbach, dokumenty panelu často citují „Zhang 2“ • Závěr panelu: neexistují relevantní epidemiologické studie ani dlouhodobé studie na zvířatech potvrzující karcinogenitu CrVI v případě dlouhodobé p.o. aplikace v koncentracích odpovídajících těm, které lze nalézt v pitné vodě (při 2mg/L CrVI je voda žlutá) • 2001 - Kalifornie reviduje PHG pro celkový Cr ve vodě - 50 ppb • 2003 - senátní slyšení konstatuje konflikt zájmů v průběhu „blue-ribbon panel“ a zavazuje OEHHA necitovat jeho závěry • 2006 - JOEM konstatuje stažení publikace „Zhang 2“, začíná hlavní líčení v procesu Kettleman City vs PG&E

  14. Seznam zdrojů a použité literatury • http://www.ewg.org/reports/chromium/part1.php • http://www.lawbuzz.com/famous_trials/erin_brockovich/ • Paustenbach D.J., Finley B.L., Mowat F.S., Kerger B.D.,Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A., 66, 1295 - 1339, (2003) • Costa M., Toxicology and Applied Pharmacology, 188,1-5, (2003) • Costa M., Klein C.B., Critical Reviews in Toxicology, 36,155 - 163, (2006) • Sedman R.M., Beaumont J., McDonald T.A., Reynolds S., Krowech G., Hawd R., Journal of Environmental Science and Health Part C, 24,155-182, (2006) • Egilman D., International Journal of Occupational and Environmental Health, 12,169 - 176, (2006)

More Related