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PCSK9 单克隆抗体 调脂药物新进展

PCSK9 单克隆抗体 调脂药物新进展. 中山大学附属第一医院 杜志民. Circulation 2011 最新公布了由世界银行赞助的 “ WHO 疾病负担项目”结果（包括 192 个国家） 。. 中国的脑卒中死亡率高居世界前列 冠心病死亡率尽管不如俄罗斯等国家高 但 根据预测， 2010-2030 中国 CVD 事件将发生 >50% 的增长 中国和印度两个国家，随着经济的发展，都将面临心脑血管病防治的严峻挑战。. Circulation July 19,2011 124:314-323. 人口老龄化进一步促进心脑血管病加剧.

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PCSK9 单克隆抗体 调脂药物新进展

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Presentation Transcript

  1. PCSK9单克隆抗体调脂药物新进展 中山大学附属第一医院 杜志民

  2. Circulation 2011最新公布了由世界银行赞助的“WHO疾病负担项目”结果（包括192个国家） 。 • 中国的脑卒中死亡率高居世界前列 • 冠心病死亡率尽管不如俄罗斯等国家高 • 但根据预测，2010-2030中国CVD事件将发生>50%的增长 • 中国和印度两个国家，随着经济的发展，都将面临心脑血管病防治的严峻挑战。 Circulation July 19,2011 124:314-323.

  3. 人口老龄化进一步促进心脑血管病加剧 • 中国人口在持续增长，老年人口增长速度更快。 • 生活水平的提高，期望寿命不断提升 • 2011年以后的30年里，中国人口老龄化将呈现加速发展态势，60岁及以上人口占比将年均增长16.55%，2040年60岁及以上人口占比将达28%左右。到2050年，60岁及以上老人占比将超过30%，社会进入深度老龄化阶段。 数据来源：2011年中国卫生统计提要

  4. 他汀霸主地位的挑战新星PCSK9单克隆抗体 REG727： ]E. A. Stein, S. Mellis, G. D. Yancopouloset al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol.N Engl J Med,2012,366(12):1108-1118 AMG145 ]E. A. Stein, D. Gipe, J. Bergeronet al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, to reduce LDL phase 2 randomised controlled trial. Lancet,2012,380(9836):29-36

  5. PCSK9单克隆抗体 • 背景: PCSK9单抗已引发的轰动 • 单克隆抗体 • PCSK9 • PCSK9抑制剂 • REGN727和AMG145的临床研究

  6. CNN：A battle is officially on to produce the first drug in a new class of cholesterol lowering medications The race for the next big cholesterol fighting drug March 26th, 2012 05:42 PM ET

  7. NEJM 2012

  8. Brautbar, A. & Ballantyne, C. M. (2011) Pharmacological strategies for lowering LDL cholesterol: statins and beyond Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.2

  9. Received 21 June 2010 15:37 UTC; Posted 21 June 2010………… ···p27

  10. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | JANUARY 2012

  11. PCSK9单克隆抗体 • 背景 • 单克隆抗体 • PCSK9 • PCSK9抑制剂 • REGN727和AMG145的临床研究

  12. 单克隆抗体（Monoclonal Antibody，McAb） • 1975年Kohler和Milstein首先报道 • 每个B淋巴细胞有合成一种抗体的遗传基因 • 当机体受抗原刺激时，抗原分子上的决定簇激活具有不同基因的B淋巴细胞 • 被激活的细胞分裂增殖形成相同的细胞，即克隆 • 培养只合成一种抗体的细胞，由单细胞分裂增殖而形成细胞群，即单克隆细胞群 • 单克隆细胞所合成的抗体即为单克隆抗体

  13. 单克隆抗体的特点 单克隆抗体即单个B淋巴细胞克隆分泌的抗体： • 人类生物来源 • 理化性状高度均一 • 生物活性单纯 • 与抗原结合的特异性强 • 便于人为处理和质量控制

  14. 单克隆抗体的临床应用 • 类克（inflimab）、益赛普 • 风湿科： • 肿瘤： • 消化： • 血液：

  15. PCSK9单克隆抗体 • 背景 • 单克隆抗体 • PCSK9 • PCSK9抑制剂 • REGN727AMG145的和临床研究

  16. PCSK9的发现 • 2003年 • 法国学者Abifadel等 • 首次报道前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9 Proprotein Convertase SubstilisinKexin Type 9）基因突变引起常染色体显性高胆固醇血症（Autosomal Dominant Hypercholesterolemia，ADH） M. Abifadel, M. Varret, J. P. Rabeset al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. NATURE GENETICS,2003,34(2):154-156

  17. PCSK9基因突变 • PCSK9 基因突变分为功能获得 (错义突变)和功能缺失(无义突变)两种类型。 • 功能获得型突变体增强 PCSK9 对 LDLR 的降解，升高血浆LDL 水平 • 功能缺失型突变发生率较高,LDL-c 水平低 (降低 28%–40%),甚至早在儿童期即可发现。社区动脉硬化风险研究(Atherosclerosis Risk In Communities,ARIC)结果显示显著降低冠心病风险(降低 47%–88%) N Engl J Med, 2006,354(12):1264-1272

  18. PCSK9的作用 • PCSK9是一种结合于LDL受体的丝氨酸蛋白酶，能促使其降解并提高LDL胆固醇水平 • PCSK9通过介导肝细胞LDL受体的降解，减少LDLR对血浆LDL-C的摄取，导致血浆LDL-C水平增高 • 抑制PCSK9，有可能降低血清LDL水平，改变动脉粥样硬化的发生发展过程

  19. LDL Receptor Function and Life Cycle For illustration purposes only

  20. The Role of PCSK9 in the Regulation of LDL Receptor Expression For illustration purposes only

  21. Impact of an PCSK9 mAb on LDL Receptor Expression For illustration purposes only

  22. PCSK9单克隆抗体 • 背景 • 单克隆抗体 • PCSK9 • PCSK9抑制剂 • REGN727和AMG145的临床研究

  23. PCSK9抑制剂 • 核酸水平：反义寡核苷酸类（antisense oligonucleotide，ASO） • 蛋白水平：PCSK9蛋白的直接抑制物，包括小分子或多肽抑制物、抗体等 • 在内质网中阻断自身裂变

  24. NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | JANUARY 2012

  25. PCSK9与他汀类药物的关系 • 他汀是 HMG-CoA 还原酶竞争性抑制剂 • 通过抑制胆固醇合成,降低血浆LDL-C 水平 • 同时激活SREBP-2 上调肝细胞LDLR 的表达 • 激活SREBP-2的同时,又增加PCSK9 的表达

  26. PCSK9单克隆抗体 • 背景 • PCSK9 • PCSK9抑制剂 • PCSK9单克隆抗体 • REGN727和AMG145的临床研究

  27. REGN 727Ⅰ期临床试验

  28. REGN 727Ⅱ、III期临床试验

  29. AMG 145Ⅰ、II期临床试验

  30. NEJM：PCSK9单克隆抗体治疗高胆固醇血症效果显著NEJM：PCSK9单克隆抗体治疗高胆固醇血症效果显著 • 健康志愿者中进行的两项随机，安慰剂对照REGN727单剂量上升治疗试验 • 40例受试者分别接受静脉注射 • 32例受试者皮下注射治疗。 • 高胆固醇血症志愿者中进行的两项随机，安慰剂对照REGN727多剂量治疗研究 • 21例患者接受阿托伐他汀治疗的杂合性家族性高胆固醇血症 • 30例患者接受阿托伐他汀治疗的非家族性高胆固醇血症患者（LDL>100 mg/L • 膳食修正独立治疗（10例患者）（LDL>130 mg/L） • 剂量为50，100，150mg的REGN727在第1，29，43天给予皮下注射治疗。 • 两项研究的主要结束指标为不良事件的发生率，次要结束指标为REGN727对脂类水平的影响。

  31. NEJM：PCSK9单克隆抗体治疗高胆固醇血症效果显著NEJM：PCSK9单克隆抗体治疗高胆固醇血症效果显著 • 结果显示 • 在所有接受REGN727治疗的受试者中，没有一例因不良反应事件而导致治疗中止 • 在所有患者中REGN727均显著地降低了LDL胆固醇水平 • 在多剂量研究REGN727与阿托伐他汀联合治疗中，

  32. NEJM：PCSK9单克隆抗体治疗高胆固醇血症效果显著NEJM：PCSK9单克隆抗体治疗高胆固醇血症效果显著 美国田纳西大学医学中心 Evan A. Stein NEJM 2012年3月22日在线版

  33. Lancet，2012，380（9836）：29-36

  34. Changes in TG, HDL-C, and Apo AI from Baseline to Week 12 by Treatment Group (mITT Population) 1 2 1 % Change from Baseline at Week 12 1LS mean (SE) 2median (Q1-Q3)

  35. 结语 • LDLR摄取血浆LDL • PCSK9降解LDLR • PCSK9单克隆抗体抑制PCSK9 • 与他汀具有协调作用 • 每2－4周皮下一针，LDL下降25－75％ • 每年费用约4－5万元，相当于1－2支架 • 不能相比，但能期待全身性动脉粥样硬化的预防与治疗效果达到新的水平

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