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2. 抗代谢药

2. 抗代谢药. 干扰 DNA 合成药作用于细胞周期（主要 S 期） 肿瘤细胞合成中所需原料： purine, pyrimidine, folate 抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 设计原理： 将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物 代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死亡， lethal synthesis. 嘧啶拮抗物 （抑制细胞周期 S 期 DNA 合成、阻遏细胞 G1/S 期进程）. 在空气和水溶液中稳定，在 Na 2 SO3, 强碱溶液中不稳定，双键加成，酰胺水解.

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2. 抗代谢药

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Presentation Transcript

  1. 2. 抗代谢药 干扰DNA合成药作用于细胞周期（主要S期） 肿瘤细胞合成中所需原料：purine, pyrimidine, folate 抑制肿瘤细胞合成代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 设计原理： 将正常代谢物结构作细微的改变（生物电子等排体），得到代谢拮抗物 代替正常代谢物掺入生物大分子，形成非功能的伪生物大分子，导致细胞死亡，lethal synthesis 嘧啶拮抗物（抑制细胞周期S期DNA合成、阻遏细胞G1/S期进程） 在空气和水溶液中稳定，在Na2SO3, 强碱溶液中不稳定，双键加成，酰胺水解 氟尿嘧啶Fluorouracil 5位H用电子等排体F代替 代谢活性成分FUdRP是Thymidylate synthetase抑制剂 治疗实体癌效果好，副作用严重 尿嘧啶

  2. Tegafur, 5-FU前药 Capecitabine, 代谢成5-FU Cytarabine阿糖胞苷 治疗AML 正常代谢产物是核糖苷 阿糖—核糖的差向异构体 t1/2短，胞嘧啶脱氨酶作用下代谢为无活性的尿嘧啶阿糖胞苷 Gemcitabine, 与顺铂连用治疗转移性NSCLC、胰腺癌、膀胱癌 耐受性良好，代谢成有生物活性的二磷酸、三磷酸核苷形式，抑制DNA合成，诱导细胞凋亡。

  3. 嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分，设计嘌呤类代谢物的衍生物为拮抗物 MPRP Mercaptopurine巯嘌呤 6-MP是代谢物次黄嘌呤的生物电子等排体OHSH

  4. 巯鸟嘌呤tioguanine 代谢成9-(1’-ribosyl-5’-phosphate)]， 进一步生成三磷酸盐，伪核苷酸掺入到DNA Fludarabine 治疗CLL 骨髓和免疫抑制 Cladribine 骨髓抑制、神经毒性

  5. Dihydrofolate reductase inhibitors (叶酸拮抗剂) 叶酸减少，白细胞减少，设计叶酸拮抗剂治疗白血病 Folic acid dihydrofolic acid MTX水溶解度差，酸碱两性，酰胺键易在酸性溶液中水解失活 Methotrexate 甲氨蝶呤 对DHFR亲和力104X

  6. MTX：碱中心为N1，相邻的C2-NH2 (PDB:1U72) 嘧啶环(N1)处于亲脂性凹槽中，N1/C2-NH2阳离子与DHFR E30/T136结合。 C10-NH2与I7/Y121/V115形成氢键 Glu的a-COOH与R70侧链形成离子键相互作用 对氨基苯甲酰基处于疏水口袋：F31/F34/I60 喋啶Pteridine环处于口袋：A9/F34/L22 二氢叶酸： (PDB: 4M6K) 对氨基苯甲酰和谷氨酸结合类似于MTX N1非结合，N3/N11与E30成氢键 结构较为松散 Pymol Demo…

  7. Raltitrexed thymidylate synthase inhibitor Hydroxycarbamide Ribonucleotide reductase inhibitor pentostatin Adenosine deaminase inhibitor IV 治疗毛细胞白血病

  8. 3. 抗微管蛋白剂 细胞生长繁殖4个周期 G2：准备原料，包括微管蛋白（丝状结构，有丝分裂、维持形态、输送管道） 微管组装和去组装处于动态平衡，破坏这一平衡状态的化合物能阻断细胞的有丝分裂， 导致细胞死亡 秋水仙碱Colchicine 模型药物 抑制细胞核分裂过程中纺锤体的形成 抗癌活性谱窄，与粒性白细胞的微管蛋白有一个结合位点，抑制向炎症区域的迁移，治疗痛风。 毒性大、少用 长春碱/新碱提取自长春花（Eli Lily)，骨髓抑制、神经毒性结构改造 与微管蛋白有两个结合位点

  9. 长春碱半合成衍生物 长春瑞滨Vinorelbine, 偶然发现 强酸脱水 神经毒性<长春地辛 长春地辛vindesine 活性增强，毒性和副作用与长春碱相似 四种长春碱类，长春新碱神经毒性最明显，骨髓抑制副作用最小 微管:直径25nm的长管状结构蛋白，控制染色体移动的纺锤结构的主要组件，由微观蛋白a,b组成。

  10. 紫杉烷类 1964：NCI筛选红豆杉针叶和树皮 1966：分离taxol 1971：Structure 1990s：临床 四环双萜（萜：异戊二烯）化合物 抗癌机理：抑制纺锤体的降解，促进微管组装，稳定微管复合物，抑制微管蛋白二聚体去组装，降低非聚合的微管蛋白浓度 与顺铂/卡铂联用治疗卵巢癌、晚期NSCLC、转移乳腺癌 ？？来源少：从baccatin半合成；水溶性差，P-糖蛋白高表达和编码微管蛋白基因突变引起耐药性 Paclitaxel/taxol 紫杉醇 docetaxel

  11. 4. 分子靶向药物 作用在肿瘤细胞中特异/上调的生化途径和蛋白途径。细胞广泛利用细胞内外机制来传递信号，包括生长、凋亡和蛋白降解。肿瘤细胞内某些信号通路可上调或依赖性产生，这些信号通路的抑制可产生抗肿瘤作用，信号转导抑制剂/第二信使抑制剂 毒性低，口服给药 • Kinase inhibitors • Ras信号通路抑制剂 • 细胞周期抑制剂 • Ub-Proteasome抑制剂 • mTOR酶抑制剂

  12. 激酶抑制剂 • 磷酸化蛋白的氨基酸残基：作为分子开关启动细胞活动的级联反应；作为分子连接器结合蛋白分子 • Serine/threonine-specific kinases • Tyrosine-specific kinases • Mixed function kinases • Receptor kinases: 疏水跨膜区+胞外配体结合区+位于细胞质的激酶区； erbB(HER),Platelet-derived growth factor receptor; vascular endothelial growth factor receptor, e.g., IGF-1R, KIT, mutant FLt-3受体 • Nonreceptor kinases: 无跨膜区/胞外区，可能脂质修饰后膜定位到细胞质表面，固定在磷脂双分子层或非共价结合到膜受体，eg. ABL, JAK, FAK, SRC 功能：细胞因子在不跨膜的情况下从细胞外传递信息到细胞内结构，调控细胞增殖、细胞-基质粘附、迁移、凋亡、转录、膜转运等 serine threonine tyrosine • 机制： • Receptor tyrosine kinase唯一负责跨膜信号传递的激酶，配体结合到RTK，诱导二聚/寡聚，激活激酶 • 非受体激酶的激活由胞外信号诱导

  13. 药物调节激酶活性： • 不同激酶的应用可产生相反的影响，e.g., TGF-b的激活可抑制细胞生长 • 激酶残基中去除磷酸化物，切断激酶信号 • 酶活性降低/阻断可调节信号， • 激酶和其相关的细胞内定位 • 肿瘤蛋白激酶在起始阶段主要起致病作用，促进肿瘤细胞不可控的增殖、生长、转移 • 蛋白激酶突变：e.g., BCR-ABL突变体是CML病原，存在于15%-30%de ALL， ~100%CML • 蛋白激酶Overexpression：EGFR, ErbB2/Her2/neu, ErbB-3, ErbB-4在Breast Cancer中过表达； PDGFR在脑膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肺癌前列腺癌中过表达；SRC激酶@结肠癌 • 药物设计思路：干扰蛋白质的ATP结合位点，阻断信号传递

  14. Imatinib, Gleevec 经典靶向激酶药物，信号转导抑制剂 染色体易位异常的BCR-ABL激酶白血病细胞不可控增殖CML Druker发现imatinib治疗CML，~90%患者获得显著的完全缓解的血液疾病反应 口服给药，应用方便 无细胞毒药物的严重副作用 还可有效抑制ABL, PDGFR, c-Kit激酶（治疗GISTs) Enjoy the video from Brain Druker at http://bionmr.ustc.edu.cn/courses/druker_imatinib.wmv

  15. EGFR inhibitors Gefitinib, Iressa (AstraZeneca) clogP=4.02; clogSw=-22 Phase II and Phase III results are not consistent personalized medicine (mutations common in Asians, women, and non-smokers)减慢肿瘤细胞生长，抑制正常细胞的代谢 TGF-a/EGF结合到无活性的EGFR  homodimer/heterodimerTyrosine Kinase cascade Overexpression of EGFR in solid tumors: 头颈、肺、结肠直肠肿瘤 选择性：EGFR保护癌细胞远离细胞毒剂/放疗

  16. 埃罗替尼Erlotinib, Tarceva clogP=3.92; clogSw=-4.81 Pfizer合成，Roche/OST/Genentech研发 治疗NSCLC, 脑癌（罕用药） 耐受良好，EGFR普遍下调导致的副作用，皮疹等 EGFR+患者中使用 Personalized medicine Other targets: VEGF(semaxanib), PDGFR,IGF-1R, MET, SRC, Ras, AKT, STAT,PKB, etc.

  17. Ras signal transduction inhibitors ~30% cancers start from Ras oncogene mutation；复发：90%Ras 突变 ~50%结肠癌，~90%胰腺癌Ras基因点突变， ~39%骨髓瘤Ras突变 Mutant Ras patients survival median: 2.1yr，wt-Ras: 4yr Ras (21kDa) belongs to Rat-Adeno-Sarcoma superfamily 膜结合的Ras蛋白分子开关：细胞外配体刺激受体RTK受体RTK二聚Grb2识别作用于结合位点recruit SosRas-GDP(inactive) to Ras-GTP Ras结合到GFR膜内面发挥作用，Ras大量翻译后修饰：Ras C-terminal CaaX （a=aliphatic, X = SMAQ) 法尼基化，切除aaX，S-Farnesyl-Cys的COOH甲基化，附着到膜上 Ras突变失去GTP酶活性，停留在Ras-GTP态，持续发送信号到细胞核，导致肿瘤细胞不可控分化。

  18. FTase Inhibitors Farnesyl pyrophosphate FPP CaaX拟肽竞争F/CVFM: 体外抑制，体内降解 FPP类似物：参与角鲨烯合酶等途径，毒性？ Tipifarnib（JanssenJ&J，Phase III) 药效学研究：尽管法尼基蛋白被有效阻断，与抗肿瘤活性无关联？？ PI3K/AKT2通路？ 其它非Ras通路？ Lonafarnib Indication: NSCLC

  19. 细胞周期抑制剂 Cyclin-dependent kinase, CDK4/6作为细胞外信号的中心整合子，在G1期磷酸化肿瘤抑制蛋白pRb, 导致pRb失活。细胞周期蛋白D1表达被Ras信号通路upregulated Flavopiridol 印度rohitukine植物碱半合成 Phase II终止 Olomoucine roscovitine Cyclocel开发，phase II 抑制剂竞争激酶的ATP结合位点 Cheng-Prusoff方程： Alsterpaullone 抗CDK1, GSK-3, CDK5 ??细胞内ATP浓度5~15mM; 衡量IC50应考虑生理条件

  20. Ubiquitin-proteasome inhibitor 目标蛋白多泛素化蛋白酶体识别目标蛋白降解为多肽片段+泛素 许多重要的控制蛋白的降解对细胞周期和有丝分裂很关键 蛋白酶体抑制剂和干扰调控分子的降解而中止或延迟肿瘤的发展 Bortezomib， Valcade (Millennium Pharm) 抑制胰糜蛋白酶活性 Ki同体外细胞毒性和体内抗肿瘤活性相关 治疗多发性骨髓瘤 More targets: NF-kB水平升高可促进肿瘤细胞的凋亡，抑制蛋白酶体介导的IkB降解可升高NF-kB水平

  21. mTOR酶抑制剂 PI3K-mTOR通路在>70%肿瘤中异常 结合FKBP12蛋白，抑制mTOR 基因转录 增殖 血管内皮 生长因子 产生 细胞生长 Biomarker: pS6, p4E-BP1, pS6K ??

  22. Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery Nature Reviews Drug Discovery, 2012

  23. Personalized Medicine Biomarker: 蛋白或核酸，在癌症中过度表达/突变 需较深入研究作用机理，决定癌症中关键的生物标记物 唾液、尿液、血液化验，质谱技术提高灵敏度 Genomics/proteomics研究 More reading: R. Schilsky, “Personalized medicine in oncology: the future is now” Nature Reviews Drug Discovery, 2010

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