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La peritonite sclerosante incapsulante: Eziopatogenesi

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La peritonite sclerosante incapsulante: Eziopatogenesi. Silvio V Bertoli IRCCS Multimedica, Sesto SG - Milano. Sclerosi - Neoangiogenesi. Sclerosi (spessore sottomesoteliale) Neoangiogenesi. Neoangio. Williams J et al J Am Soc Nephr 2002 (13; 470-9).

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La peritonite sclerosante incapsulante: Eziopatogenesi


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Presentation Transcript
la peritonite sclerosante incapsulante eziopatogenesi

La peritonite sclerosante incapsulante:Eziopatogenesi

Silvio V Bertoli

IRCCS Multimedica, Sesto SG - Milano

sclerosi neoangiogenesi
Sclerosi - Neoangiogenesi
  • Sclerosi (spessore sottomesoteliale)
  • Neoangiogenesi

Neoangio

Williams J et al J Am Soc Nephr 2002 (13; 470-9)

lesioni istopatologiche della membrana peritoneale
Lesioni Istopatologiche della Membrana Peritoneale
  • Perdita di mesotelio
  • Fibrosi submesoteliale
  • Neoangiogenesi
membrana peritoneale
Membrana Peritoneale
  • Alterazioni istopatologiche secondarie a esposizione prolungata alle soluzioni peritoneali biocompatibili
  • Ripetuti episodi di infezioni peritoneale
  • Infiammazioni croniche tipiche di condizioni di uremia
epidemiologia
Epidemiologia
  • Prevalenza: 1 - 3% a seconda del tempo di osservazione
  • Mortalità: 30 – 50 %
  • Tempo medio in DP: 4-6 anni
  • Frequente diagnosi DOPO il Drop Out (HD, Trapianto)

Brown et al, Encapsulating Peritoneal Sclerosis in the New Millennium:

A National Cohort Study. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1222–1229, 2009.

le evidenze cliniche
Le Evidenze Cliniche
  • EPS è frequente in DP a lungo termine
  • Il tempo in DP ha un ruolo importante
  • In alcuni casi la peritonite è un fattore di rischio
  • In molti casi si manifesta dopo la sospensione della DP
i protagonisti
I protagonisti
  • Elementi cellulari
    • Mesotelio
    • Fibroblasti
  • Mediatori infiammatori
  • Prodotti di glicazione (AGE)
  • Fattori DP-correlati
    • Bioincompatibilità (GDP, pH, Stress ossidativo)
    • Durata della DP
    • Peritoniti
cellule mesoteliali
Cellule Mesoteliali
  • Sono fondamentali nel preservare la membrana peritoneale integra
  • Sono cellule “attive”, che rispondono agli stimoli dannosi con produzione di citochine, prostaglandine, NO, fattori di crescita, etc
  • Le soluzioni di DP danneggiano le cellule mesoteliali con diversi meccanismi
  • Il Ca-125 peritoneale (appearance rate) è un marcatore indiretto del mesotelio
mobilizzazione mesotelio
Mobilizzazione Mesotelio

Immunoistochimica per citocheratine (mesotelio):

A) prima della DP

C) dopo DP

Le cellule mesoteliali sono migrate verso gli strati profondi (fibroblasti)

Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003

fibroblasti
Fibroblasti
  • Producono direttamente il collagene e la fibrosi
  • Richiamano Macrofagi (MCP-1)
  • Nella EPS hanno una alterata adesione alla matrice extracellulare
  • Proliferazione policlonale
  • Crescita e proliferazione (in vitro) stimolate dall’effluente peritoneale dei pazienti con EPS
deplezione di fibroblasti
Deplezione di Fibroblasti
  • Modello sperimentale (topo)
  • Riduzione della fibrosi dopo inibizione dei fibroblasti

MASUGAYAY et al: Clin Exp NEPHROL

150-6; 702003

citochine
Citochine
  • Studi in vitro hanno dimostrato un effetto pro-fibrotico delle citochine infiammatorie:
    • IL – 1 B
    • IL – 6
    • IL – 8
    • TGF – b – 1
    • Hepatocyte GF
    • PDGF-AB
  • Tutti questi fattori sono aumentati nell’effluente dei pazienti con EPS
tgf beta
TGF - beta
  • Induce in modelli sperimetali la trasformazione di cellule mesoteliali in fibroblasti
  • Inoltre aumenta lo spessore della matrice

Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003

effettori non proteici
Effettori non proteici
  • Prostaglandine, cicline e trombosani sono sintetizzate dalla COX-2 in risposta agli stimoli infiammatori
  • Hanno un ruolo “pro” proliferativo

YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588

prodotti di glicazione age
Prodotti di Glicazione (AGE)
  • Prodotti non enzimatici di glicazione proteica (diabete/glucosio)
  • Non hanno un ruolo funzionale specifico
  • Esiste un recettore (R-AGE) in grado di indurre attivazione cellulare (eNOS, Proteina Kinasi C, molecole di adesione, etc)
  • Attivazione TGF-b
rage e peritoneo
RAGE e peritoneo
  • In DP è espresso a livello mesoteliale, fibroblastico e vascolare
  • Ridotto con Ab specifici
  • Ab-RAGE riduce fibrosi

DE VRIESEAS et al, J.Am. Soc. Nephrology 14;2019-2028-2003

slide17

Soluzioni di DP: bioincompatibilità

  • EFFETTI LOCALI:
  • Glucosio,
  • pH acido,
  • Iperosmolarità,
  • Lattato,
  • Plastificanti,
  • GDPs
  • EFFETTI
  • SISTEMICI:
  • metabolismo
  • citochine
  • rimozione di acqua-soluti
  • Stress ossidativo
stress ossidativo e gdp
Stress Ossidativo e GDP
  • Le soluzioni “standard” danneggiano il mesotelio (CA 125 basso)
  • Soluzioni a bassi GDP aumentano il CA 125
  • Riduzione del danno mesoteliale causa minore infiammazione

WILLIAMS J.D. K.I. vol. 66; 408-418 2004

ruolo ph
Ruolo pH
  • Un pH acido induce dopo 40 giorni lo sviluppo di fibrosi peritoneale, mentre un pH 7 modifica poco la membrana
  • L’esposizione cronica è uno stimolo costante alla fibrosi

NAKAMOTO H. et All

PDI Vol. 21 suppl.3; 350-353

2001

ca 125 e ph
CA 125 e pH
  • Soluzioni pH 7 (Lattato/Bic) hanno una buona biocompatibilità e mantengono il mesotelio intatto.

GARCIA H. et al, PDI vol. 23; 375-380: 2003

conseguenze dp

97 ± 38 gr

158 ± 49 gr

Conseguenze DP
  • Cosa succede alla membrana peritoneale durante la DP a lungo termine?
    • Sclerosi peritoneale semplice
    • Ispessimento mesoteliale/submesoteliale
    • Neoangiogenesi

BERTOLI S.V. et al, INT. J. ARTIF. ORGANS 28;112-116 2005

glucosio e citochine
Glucosio e citochine
  • Aumento del TGF-B dopo esposizione prolungata a concentrazioni elevate (nero) di glucosio.

HUNJOO Ha et al, K.Int. Vel. 59; 463-470 2001

icodestrina
Icodestrina
  • Argomento dibattuto
  • Non ha glucosio
  • Associata a peritonite sterile
  • Possibile ruolo proinfiammatorio
  • NON correlata a sviluppo di EPS
tempo di dialisi

23 ± 7 mesi

57 ± 34 mesi

Tempo di dialisi
  • Stimoli continui al mesotelio ne inducono nel tempo la perdita e le alterazioni.

BERTOLI S.V. et al, Int.J. Artif.Organs 28; 112-116, 2005

spessore membrana e tempo
Spessore membrana e tempo

Relazione tra tempo di dialisi e spessore della membrana sotto mesoteliale

Grande aumento dopo 4-6 anni

WILLIAMS J. et al, J.Am.Soc. Nephr. 13; 470-9, 2002

peritoniti
Peritoniti
  • Studio sperimentale (topi)
    • 1.67 peritoniti/topo
    • 0.33 peritoniti/topo
    • A 8 settimane i topi con più peritoniti avevano più fibrosi
  • Controverso il ruolo nella EPS

Mortier S. et al: PDI 23; 331-338:2003

stimoli infiammatori peritoneali
Stimoli infiammatori peritoneali
  • Alterazioni mesoteliali
  • Citochine -> peristenza dell’infiammazione
  • Fibrosi – Sclerosi semplice

YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588, 2009

meccanismi di fibrosi peritoneale
Meccanismi di fibrosi peritoneale

Stimoli diversi nel tempo aumentano la composizione della matrice extracellulare

La sclerosi semplice non ha un carattere evolutivo nel tempo

Fraser D.J. et al, NDT vol 24: 3585-3588, 2009

circolo vizioso
Circolo Vizioso

Noxae

Citochine

Mesotelio

Macrofagi

Fibroblasti

Fibrosi

evoluzione a step successivi
Evoluzione “a step” successivi
  • Primo “hit”: fattori DP-correlati
  • Secondo “hit”: necessario per sviluppare EPS

Transplantation?

dalla ss alla eps
Dalla SS alla EPS?
  • Substrato genetico individuale
  • Necessita di un “secondo” evento
    • Sospensione della peritoneale
    • Peritoniti (>> fungine)
    • Terapia immunosoppressiva (CsA-FK)
    • Altri fattori non noti
  • EPS non correlata a DP
    • Rara nell’uomo
    • Patologia veterinaria
eps non dp correlata
EPS non DP-correlata
  • Malattia rara
  • Descritta nel 1907 per la prima volta

Yoshindo Kawaguchi, et al. ENCAPSULATING PERITONEAL SCLEROSIS: DEFINITION, ETIOLOGY, DIAGNOSIS, AND TREATMENT Peritoneal Dialysis International, Vol. 20, Suppl. 4, 2000

fattori di rischio di eps non dp
Fattori di rischio di EPS non DP
  • Condizioni che predispongono a un “second hit”
  • Possibili eventi che si comportano da “second hit”
conclusione
Conclusione
  • Determinare quali fattori siano in grado di portare dalla SS alla EPS è di fondamentale importanza per impostare una strategia preventiva/terapeutica
  • Identificare quali pazienti siano “per se” ad aumentato rischio di sviluppare EPS (varianti genetiche, diversa espressione di citochine) potrà essere importante nella loro gestione clinica.