HARRAN ÜNİVERSİTESİ

1. HARRAN ÜNİVERSİTESİ KALP DAMAR CERRAHİSİ ANA BİLİM DALI Ekstrakorporal Sistemlerde Antikoagülasyon ve Nötralizasyon Hilal TURAN , 2010

2. AMAÇ • HEPARİNİN YAPISAL ÖZELLİKLERİ? • HEPARİN FARMAKOKİNETİĞİ VE DAĞILIMI • HEPARİNİN FARMAKODİNAMİĞİ • EKSTRAKORPORAL DOLAŞIMDA ANTİKOAGÜLASYON • HEPARİN DOZ CEVAP EĞRİSİNİN KULLANIMI • PIHTILAŞMA ZAMANI ÖLÇÜMÜNE ETKİ EDEN KLİNİK DURUMLAR • HEPARİN KONSANTRASYONUNUN ÖLÇÜMÜ • HEPARİN NÖTRALİZASYONU

3. Ekstrakorporal dolaşım ,kanın yabancı yüzey olarak tanımlanan ekstrakorporeal dolaşım devrelerinde pıhtılaşma olmadan dolaşması ile sağlanır. 20.yy’ın başlarında antikoagülan özelliğe sahip olan heparinin keşfedilmesi ile Açık kalp cerrahisi ve kardiyopulmoner bypass'ın gelişmesi mümkün olmuştur.

4. Ekstrakorporal dolaşımın sağlanması için antikoagülasyon şarttır. • Ekstrakorporal dolaşımda kanama pıhtılaşma sistemi üzerine olumsuz etki eden faktörler(cerrahi alandaki kanın tekrar emilerek sisteme karışması,hipotermi ve hemodilüsyon…)antikoagülasyonun yakından takip edilmesini zorunlu hale getirmektedir.

5. HEPARİNİN YAPISAL ÖZELLİĞİ • İlk defa 1916 yılında McLean tarafından bulunan heparin, farklı hayvan türlerinin(öküz,sığır)farklı dokularından (karaciğer,akciğer,barsak mukozası) elde edilmektedir. • Molekül ağırlığı 3 000-30 000 Dalton (Ortalama 15 000 Dalton) arasında değişen, • İntravenöz veya cilt altı uygulanabilen bir maddedir. • Kardiyopulmoner bypass(KPB) 'da antikoagülan olarak 1953 yılında kullanılmış ve işlem sonunda da protaminle nötralize edilmiştir.

6. Heparinin moleküler yapısı ve aktivitesi açısından hangi dokudan alındığı,hangi cins hayvandan alındığından daha önemlidir. • Mukozal heparinin akciğer dokusundan elde edilen heparinden ortalama moleküler ağırlığı daha düşük ve maliyeti de daha azdır.Akciğer kökenli heparin protaminle daha hızlı ve nötralize olmakta iken,mukozal heparin ise anti FIIa aktivitesi göstermediğinden protaminle nötralizasyonu gecikmekte ve kanama artmaktadır.

7. HEPARİNİN FARMAKOKİNETİĞİ VE DAĞILIMI • Heparin santral yolla bolus verilmesinden bir dakika sonra,radyal arterden alınan kan örneğinde Activated Clotting Time (ACT) maksimum uzaması sağladığı tespit edilmiştir. • Heparinin antikoagülan etkisinin maksimum etkiden 3-13 dakika sonra azalmaya başlaması, heparinin hızlı redistribisyonuna bağlıdır. • Düşük kalp debisi varlığı veya periferik venöz uygulamanın yapıldığı durumlarda heparinin etkisi gecikebilir.

8. Heparinin kan dolaşımı dışındaki dağılımının minimal olduğu düşünülmekteydi ancak yapılan araştırmalarda kan dolaşımı dışında ayrıca alveolar makrofaj,karaciğer, dalak, retiküloendoteliyal sistem(RES) ve damar düz kas hücrelerine de dağıldığı gösterilmiştir.Bu durum rezidüel etki ile heparin ribaundunun oluşmasına sebep olmaktadır.

9. Heparinin 400U/kg dozda kullanıldığı kişilerde yarılanma ömrü126±24dakikada, ½¼ dozlarda kullanıldığında 93±6,61±9dk olarak bulunmuştur. • EKD sırasında heparinin azalma hızı 0.01-3.86U/kg/dk olarak bulunmuştur.Heparin konsantrasyon hızındaki azalma düşük ısılarda daha yavaş olduğu ifade edilmiştir.

10. HEPARİNİN FARMAKODİNAMİĞİ Heparinin antikoagülan etkisi ATIII’ü (plazma serin proteaz inhibitörü) bağlama ve katalize etmesi ile oluşur. Heparin, ATIII ün lizin içeren kısmına bağlanmakta ve ATIII’ün trombine olan affinitesini 1000 kattan fazla arttırmaktadır. Oluşan heparin-ATIII kompleksi trombin üzerine inhibitör etki yaparak trombinin pıhtılaşma mekanizmasındaki fonksiyonunun(fibrinojenin fibrine enzimatik dönüşümü) bloke olmasına neden olarak antikoagülan etkinin oluşması sağlanır.

11. Yan etkileri ise; • Kanama • Trombositopeni • Osteoporoz • Cilt nekrozu • Hipersensitivite • Nadiren heparine bağlı olarak anaflaktik reaksiyon,pulmoner ödem ve yaygın damar içii pıhtılaşma (DIC) gelişmektedir.

12. Ekstrakorporeal dolaşımda Antikoagülasyon EKD da İyi bir antikoagülan • Etkili olmalı ve kolay verilebilmeli, • Etkisi hızlı başlamalı, • Önceden etkisi tahmin edilebilmeli, • Dozu ayarlanabilmeli, • Etki gücünün ölçümü kolay olmalı, • Gerektiğinde etkisi sonlandırılabilmeli, • Yan etkisi olmamalı.

13. Bu özelliklerin birçoğuna sahip olan heparin,günümüzde hala EKD uygulamalarında yaygın kullanılan antikoagülan olma özelliğini korumaktadır. • EKD sırasındaki heparin doz uygulanmasında heparin dozu ampirik olarak kullanılmaktaydı ve başlangıç dozu olarak heparin 200-400 U/kg ve daha sonra 50-100U/kg dozun 30 dk da bir tekrarlanması şeklindeydi.Ayrıca başlangıç sıvısına 10.000-20.000U heparin ilavesi yapılmakta idi.

14. Heparinin antikoagülan etkisini ölçmede kullanılan ilk test tam kan pıhtılaşma zamanı testi(WBCT) dir. • Bu test tam kanın cam tüpün içine konulup 37°C de kanın akışkanlığının bozulana kadar,tüpün elle aşağı yukarı çalkalanması şeklinde yapılır.

15. Testin kullanımını daha uygun hale getirmek amacıyla tüp içine aktivatör ilave edilmiş ve bu şekilde iki test geliştirilmiştir: • Activated Clotting Time (ACT)1966 Hattersly tarafından, • Blood-Activated Recalcification Time (BART) 1968 de Blakely tarafından tanımlanmıştır.

16. Günümüzde heparinin etkisini değerlendiren testler 2 gruptur.Bunlardan ilki pıhtılaşma zamanının ölçüldüğü, diğeri ise heparin konsantrasyonunun ölçüldüğü testlerdir. • Parsiyel tromboplastin zamanı(PTT) ve Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı(APTT) birbirlerine benzer olup düşük konsantrasyondaki heparine karşı çok duyarlı olan laboratuar testleridir. • TT(Trombin Zamanı)da APTT gibi heparinin düşük konsantrasyonunda duyarlılığı yüksek olan testlerdir.

17. TT ve APTT nin duyarlı oldukları heparin konsantrasyonu,EKD için kabul edilen konsantrasyon sınırlarının çok altında olduğu için bu iki testin EKD sırasında kullanımı güvenli değildir. • Çok değerli bilgiler veren bu testlerin(TT,PTT,APTT)laboratuar ortamında yapılıyor olması,klinikte yaygın kullanımını engelleyen en önemli faktördür.

18. Activated Clotting Test (ACT): • Tam kanın aktivatör(celite ve kaolin) içeren tüpe ilave edilmesi ile yapılır. • ACT ölçümü elle veya Hemachron ve Hemotec sistemlerinde olduğu gibi otomatik ölçülür. • Hemachron:Bu sistemde tüp içinde aktivatör (celite)ve küçük demir silindirler bulunmakta,bu tüpün içine 2 mm kan ilave edilerek tüp cihaz içine yerleştirilir.İçinde bulunan demir silindirlerin dönme hareketi ile çalışır.

19. Pıhtı olışmadan önce tüp içinde bulunan demir silindirler yalnız tüpün dibinde dönme yaparken,pıhtı oluştuğunda demir silindirler magnetik dedektörlerden uzaklaşmaktave böylece demir silindirlerin dönme hareketi bitmektedir.Dönme hareketinin bitmesi pıhtılaşma zamanının oluştuğunu gösterir. Normal ACT değeri 80-120sn dir.

20. Hemotec:ACT cihazı kaolin içeren iki bölmeli kartuşun her iki bölümüne 0,4 ml kan ilave edilir.Kan ilavesi ile kartuşun ucunda bulunan piston yukarı doğru kalkar,sonra pasif olarak düşer.Pıhtı düşme hızını yavaşlatır ve foto-optik bu düşme hızını tespit ederek pıhtılaşma zamanını belirler.

21. Üç farklı konsantrasyonlarda kaolin içeren Hemotec ACT kartuşları bulunmakta olu,bunların heparine duyarlılıkları da farklılıklar göstererek farklı doz-cevap eğrilerinin oluşmasına neden olmaktadır.Hemotec ve Hemochron ACT ölçüm yönteminin her ikisi de klinik olarak uygulanabilir olduğunu,ancak pediatrik ve hipotermik hastalarda Hemochron ACT sonuçların istatistiksel olarak daha yüksek olduğu bulunmuştur.

22. HEPARİN DOZ-CEVAP EĞRİSİ • Bull tarafından geliştirilen • heparin doz cevap eğrisinin • CPB esnasında belirlenerek buna göre heparin yapılmasıyla hem yetersiz antikoagülasyon gelişmesi, hem de aşırı dozda heparin yapılması önlenebilir.

23. 1.Basamak: Hastanın başlangıç ACT si ölçülür ve A noktası olarak işaretlenir.

24. 2.basamak:Hastaya 2 mg/kg heparin verilir ve yaklaşık 3 dk dsonra ölçülen ACT değeri B noktası olarak işaretlenir. • 3. basamak:AB doğrusunun uzantısı üzerindeki 480 sn nin karşılığı olan hayali C noktası işaretlenir.

25. 4.Basamak:C noktasının Y eksenindeki karşılığı olan heparin dozu mg/kg cinsinden bulunur.B noktasının karşılığı olan 2mg/kg bundan çıkarılır,C-B farkı belirlenir. • 5.Basamak:C-B farkı kadar heparin miktarı tekrar hastaya verilir ve yaklaşık 3 dk sonra ölçülen ACT değeri grafikte D noktası olarak işaretlenir ve AD doğrusu çizilir.AD doğrusu AC doğrusunun tam üstüne denk gelmiyorsa yeni bir E doğrusu çizilir,bundan sonra doz-cevap eğrisi olarak bu kullanılır.

26. 6.Basamak:60 dk sonra ACT değeri ölçülerek doz-cevap eğrisinden hastanın dolaşımındaki heparin miktarı mg/kg cinsinden belirlenir. • 7.Basamak:Antikoagülasyonun nötralizasyonu ise 6. basamakta hesaplanan dolaşımdaki heparin dozunun(mg/kg) 1-1.3 ile çarpılması ile elde edilen miktar kadar protamin verilmesi ile sağlanır.Heparin doz cevap eğrisi kullanılırken mutlaka 60dk beklemek gerekmez,istenilen herhangi bir zaman diliminde ACT ölçülerek 6.ve 7. basamaktaki işlemler tekrarlanır.

27. PIHTILAŞMA ZAMANI ÖLÇÜMÜNE ETKİ EDEN KLİNİK DURUMLAR • EKD başlangıç solüsyonunun hasta kanına ilavesinin teorik olarak ACT‘yi arttırabileceği ifade edilirken,çalışmalar bu derece bir hemodilüsyonun tek başına ACT‘yi değiştiremiyeceğini göstermiştir. • Hipotermi heparinin doza bağlı etkisini arttırarak ACT nin artmasına neden olmaktadır.Yapılan çalışmalar hemodilüsyon ve hipoterminin ACT yi anlamlı şekilde arttırdığını,ancak benzer artışın heparin ilavesi olmayanlarda olmadığını göstermiştir.

28. Prostasiklin,aspirin gibi trombosit inhibitörleri veya trombosit membran reseptör antagonisti kullanımı ACT süresinin uzamasına neden olmaktadır. • EKD öncesi heparin antikoagülasyondan sorumlu tek faktör iken EKD’ın devreye girmesi ile heparin,antikoagülasyondan sorumlu birçok faktörden sadece biri olmak durumunda kalmaktadır.Bu durum antikoagülasyon takibinde heparin konsantrasyonunun ölçülmesini gündeme getirmektedir.

29. HEPARİN KONSANTRASYONUNUN ÖLÇÜLMESİ • Heparin konsantrasyonu tam kanda veya plazmada ölçülebilir.Heparin ölçümü protamin titrasyonu, FXa inhibasyonu,kromojenik,florojenik ve kalorometrik yöntemler ile yapılabilir.

30. Hepcon HMS sistemi:Protamin titrasyon yöntemi ile heparin konsantrasyonu otomatik olarak ölçülmektedir.Cihaz değişik konsantrasyonlarda protamin içeren 4 veya 6 kanalın herbirine 0,2 ml tam kanı otomatik olarak alarak ölçüm yapmaktadır. • Hepcon sistemi aynı zamanda rezidüel heparin varlığını göstermek için de kullanılır.Çünkü 0,4 IU/ml düzeyindeki heparini de ölçebilme duyarlılığına sahiptir.

31. Hepcon HMS sistemi, EKD uygulanan heparinize hastaların takibi göz önüne alındığında, ACT’den çok daha güvenli bir antikoagülasyon monitorizasyonu sağlarken,yüksek maliyeti yaygın kullanımını sınırlamaktadır.

32. Anti FXa aktivitesinin ölçümü ile heparin konsantrasyonunun belirlenmesi: Plazmada anti FXa aktivitesinin kromojenik yöntemle belirlenmesine dayanmaktadır.A nti FXa aktivitesinin plazmada çalışılması,intraoperatif kullanımını güçleştirmekte,bir laboratuar testi olarak kullanılmasına neden olmaktadır.Hepcon yöntemine göre daha duyarlı bir testtir ve yatak başı testi olarak kullanılması ise önemli bir avantajdır.

33. High Dose Thrombin Time(HİTT): • HİTT,heparinin antikoagülan etkisini gösteren,ancak diğer pıhtılaşma testlerinden farklı olarak,heparin seviyesi ile korelasyonu iyi olan fonksiyonel bir testtir. • HİTT,önceden ısıtılmış ve çözünmüş lipofilize trombin içeren test tüpüne 1,5 ml tam kanın ilavesinden sonra test tüpünün Hemocron cihazına yerleştirilmesi ve pıhtının oluşumunun tespiti ile ölçülür.HİTT ACT nin aksine EKD sırasındaki hiptermi ve hemodilüsyondan etkilenmemektedir.

34. High Dose Thrombin Time, kan heparin düzeyi takibininin yapılamadığı durumlarda, heparin konsantrasyonu ile korelasyonu iyi olan bir test olma özelliği ile alternatif bir test olma niteliğindedir. • HİTT ACT nin aksine EKDsırasındaki hipotermi ve hemodilüsyondan etkilenmemekte ve en önemli özelliği de aprotininden etkilenmemesidir.

35. HEPARİN NÖTRALİZASYONU • Heparinin antikoagülasyon etkisi sıklıkla protamin ile nötralize edilmektedir. • Nötralizasyonda yaygın olarak kullanılan protamin dozu:Her 100 ü heparin için 1 – 1.5 mg protamin uygulanır. Protamin histamin deşarjı yapması nedeniyle potansiyel hipotansif bir ajandır. Yavaş infüzyonu gereklidir. Normalde CPB sonlandırıldıktan ve stabil hemodinami sağlandıktan sonra verilir.

36. Protamin uygulanmasına bağlı olarak 3 tip reaksiyon gelişebilir: • Tip 1:sık rastlanan bir tip olup hipotansiyonla karekterizedir. • Tip 2:immünolojik reaksiyonlar olup,anaflaksi,anaflaktoid reaksiyon,non kardiyojenik pulmuner ödemdir. • Tip 3:pulmoner hipertansiyona bağlı sağ kalp yetmezlliğinin geliştiği öldürücü olabilen reaksiyonlardır.

37. ● Protamin uygulamadaki amaç ACT’ yi normal düzeye getirmektir. • Protamin ile nötralizasyonu başladıktan sonra kardiyotomi aspiratörü kullanılmamalı, arteryel ve venöz kanüller çekilmelidir. ●Sonrasında hematokritin normal seviyeye getirilmesi ve hemostaz amacıyla taze kan, taze donmuş plazma infüzyonları da başlatılır. • Heparin Ribaundu: Heparinin protamin ile nötralizasyonundan sonra heparinize durumun yeniden gelişmesine heparin ribaundu denir.

38. Heparin nötralizasyonunun monitorizasyonunda; • EKD sonunda uygun doz protamin verilebilmesi kan heparin konsantrasyonunun bilinmesine bağlıdır.Heparinin metabolizması ve eliminasyonu bireyler arasında değişkenlik göstermekte,bu da EKD sonunda ölçüm yapmadan heparin konsantrasyonunun belirlenmesini güçleştirmektedir. • TROMBİN ZAMANI(TT):Trombin zaman,fibrinojenin trombin aracılığı ile fibrine dönüşümünü ölçen pıhtılaşma zamanı testidir.Trombin heparinin neden olduğu artmış ATIII aktivitesine karşı çok duyarlıdır.

39. HEPARİNAZ:Heparini parçalayan bir enzimdir.Sağlıklı gönüllülerde ve EKD uygulanan hastalara 5µg/kg dozunda verildiğinde heparinin başarı ile nötralize edildiği ACT takipleri ile gösterilmiştir.7µg/kg dozunda ise çok daha etkili olduğu gösterilmiştir.

40. TROMBOELASTROGRAFİ:Tromboelastografi (TEG) ilk kez 1948 yılında Hartert tarafından tanımlanmıştır.Temel olarak pıhtının visko-elastik ve mekanik özelliklerini değerlendirerek hemostatik sistem hakkında genel bir bilgi veren analizdir.Kardiyak cerrahi uygulanan hastalarda çeşitli nedenlere bağlı olarak pıhtılaşma sisteminde oluşabilecek bozuklukların tanısının konmasında ve tedavinin yönlendirilmesinde fayda sağlayan bir testtir.Yatak başı uygulanabilen bu test 15-30dk içinde trombosit fonksiyonu,fibrinojen fonksiyonu ve fibrinolizis hakkında bilgi vermektedir.

41. ROTEM(Rotasyonel tromboelastrogram):Rotem sistem reaktiflerisonuç alma süresini kısaltmakta,doğru tanı konulmasını sağlamakta,hemostaz sistemin spesifik yollarındaki bozuklukların yerlerini belirlemekte,ilaçların etkilerini değerlendirmekte ve spesifik tedaviye bir adım daha yaklaşılmasına olanak vermektedir.

42. FİBRİNOLİZİS PARAMETRELERİ:Fibrinolizisin kaçıncı dakikada başladığını gösteren parametrelerdir.

43. TEŞEKKÜRLER!...