第十五章免疫耐受

第十五章免疫耐受 第一节免疫耐受的形成及表现第二节免疫耐受机制第三节免疫耐受与临床医学

概述 • 对抗原特异性应答的T或B细胞,在抗原刺激下,不能被激活产生特异免疫效应细胞,从而不能执行正免疫应答效应的现象,称为免疫耐受(immunological tolerance). • 按其形成特点分为:天然耐受(机体对自身组织成分的不应答状态)和获得性耐受(经人工注射某种抗原诱导的不应答状态)。 • 免疫耐受具有免疫特异性,即只对特定的抗原不应答,对不引起耐受的抗原,仍能进行良好的免疫应答.

第一节免疫耐受的形成及表现 • 在胚胎发育期形成的免疫耐受原则上可长期持续，不会轻易打破。而后天形成的耐受，可持续一段时间，可随诱导因素的消失而解除。一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受（一）胚胎期嵌合体形成中的耐受胚胎期接触同种异型抗原可形成免疫耐受。（二）在胚胎期和新生期人工诱导免疫耐受胚胎期或新生期接触抗原后，可被克隆清除，形成对自身抗原的耐受。

（一）胚胎期嵌合体形成中的耐受 Ray Owen 1915- 异卵双生共用胎盘胎牛（1945年）

Medawar的实验验证 验证Owen的观察，揭示免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对非己抗原产生耐受。 Peter Medawar 1915-1987 Nobel Prize 1960

嵌合体（chimaeric）小鼠

（二）在胚胎期及新生期人工诱导免疫耐受

二、后天接触抗原导致的免疫耐受 （一）抗原因素与免疫耐受 1.抗原剂量低剂量抗原低区带耐受高剂量抗原高区带耐受

图：抗原剂量与免疫耐受

低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受高带耐受诱生抗原小剂量TD抗原大剂量TD或TI抗原参与细胞 T细胞 T和B细胞产生速度快，1天慢，8～15天持续时间长,120～135天短，40～50天

T细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，耐受持续时间长（数月-数年）T细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，耐受持续时间长（数月-数年） B细胞耐受，所需抗原剂量较大，持续时间短（数周）

10ug 图： T细胞和B细胞耐受比较

2.抗原类型 蛋白单体易诱导免疫耐受，可溶性抗原较颗粒性抗原诱导免疫耐受。 3.抗原免疫途径腹腔、静脉注射解聚的抗原容易诱导免疫耐受 4.抗原表位特点 5.抗原变异 HIV、HCV病原体易发生抗原变异，不能诱导免疫应答

抗原类型 蛋白单体不能被APC细胞提呈 T细胞不被活化 B细胞不产生抗体蛋白聚体，情况正好相反 B细胞产生抗体

（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度抗原  胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受；抗原  成年期  不易诱导免疫耐受。

2. 动物的种属和品系 不同种属：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠  产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠  产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠  产生耐受性。

3.免疫抑制措施 主要有： ① 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴细胞； ② 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； ③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细胞； ④ 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶素A或FK506)，抑制免疫应答。

第二节免疫耐受机制 免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢耐受和外周耐受。两类耐受诱因及形成机制不同。 • 中枢耐受(central tolerance)：是指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。 • 外周耐受（peripheral tolerance)是指成熟的T及B细胞，遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。

Burnet提出克隆清除学说 • 自身反应性胸腺细胞通过阴性选择而被排除 • B细胞在骨髓形成的中枢免疫耐受（一）中枢耐受

（二）外周耐受 （一）克隆清除和免疫忽视 • 克隆清除是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高亲和力，且浓度高时，经APC提呈，但缺乏第二信号，可致此类T细胞克隆清除（deletion)。 • 若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或抗原浓度很低时，经APC提呈，不足以活化相应的T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological ignorance)。

（二）克隆无能及不活化 1.不成熟DC提呈的自身抗原，DC不充分表达B7及MHC II类分子，不产生IL-2而致T细胞克隆无能。 2.组织细胞不表达B7等协同刺激分子而致T细胞克隆无能。 3. B细胞也存在克隆无能无能B细胞寿命较短，易由FasL+Th细胞诱导其表达Fas，而致细胞凋亡、克隆清除。

Tolerance due to lack of helper T cells

（三）免疫调节（抑制）细胞的作用 调节性T细胞（Tr）-细胞间的直接接触，抑制CD4+及CD8+T细胞的免疫应答。（四）细胞因子的作用（五）信号转导障碍与免疫耐受

（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位：脑、眼的前房部位、胎盘免疫隔离部位产生的原因： 1.生理屏障； 2.抑制性细胞因子：TGF-β、IL-4等

第三节免疫耐受与临床医学 一、建立免疫耐受（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受口服免疫原，可致局部肠道黏膜免疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给以相同抗原时，不能诱导免疫应答。（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受

（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 （四）脱敏治疗，防止IgE型Ab产生（五）防止感染自身免疫病常因感染而诱发（六）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击（七）自身抗原肽拮抗剂的作用

二、打破免疫耐受 在慢性感染及肿瘤患者中，常因诱导免疫应答的条件缺陷致免疫耐受；提供相应条件，可望恢复免疫应答。（一）免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗（二）细胞因子及其抗体的合理使用（三）多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子

本章小结 １、掌握免疫耐受的概念及特性２、掌握免疫耐受的形成及表现３、熟悉免疫耐受的形成机制４、熟悉免疫耐受的临床意义

第十五章 免疫耐受