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HPV 筛查，新的数据和方法

HPV 筛查，新的数据和方法. Attila T. Lorincz Prof. Molecular Epidemiology Wolfson Institute of Preventive Medicine Queen Mary University of London. 巴氏涂片的胜利和悲哀 Leo Koss 1989 JAMA 261:737. 单次检测特异性好（ 95% ） 敏感度差（ 75% ） 误差 取样和阅片错误 频繁重复筛查 顺应问题 累积特异性比较差 <85% 每次筛查大约有 6% 的涂片是异常的，多数为假阳性 不具有预测性.

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HPV 筛查，新的数据和方法

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Presentation Transcript

  1. HPV 筛查，新的数据和方法 Attila T. Lorincz Prof. Molecular Epidemiology Wolfson Institute of Preventive Medicine Queen Mary University of London

  2. 巴氏涂片的胜利和悲哀Leo Koss 1989 JAMA 261:737 • 单次检测特异性好（95%） • 敏感度差（75%） • 误差 • 取样和阅片错误 • 频繁重复筛查 • 顺应问题 • 累积特异性比较差<85% • 每次筛查大约有6%的涂片是异常的，多数为假阳性 • 不具有预测性 Dr Papanicolaou (Papa)

  3. 子宫颈癌是贫困地区的灾难 筛查费用高，但却行之有效

  4. 肉眼观察法 • 总体来说经验丰富的医师之间准确性比较平均(ROC AUC <0.75) • 敏感度高了特异性就差 • 特异性好了敏感性降低 • 保持长期有效的品质 • 不能设对照组 Almonte 2007 Int J Cancer 121:796

  5. STD Carcinogen HPV宫颈癌筛查 HPV筛查原理 宫颈癌源于10年以上HPV感染 HPV阴性的妇女不会得此疾病

  6. 使用HPV检测进行筛查的平均ROC值 Sensitivity % for CIN 2/3+ Positive % in NILM

  7. 非随机HPV筛查研究 Location, Year # Women CIN 2/3 + HPV DNA Test London, 1999 1703 21 HC2 Newfoundland, 2000 2098 30 hc1 & HC2 Guanacaste, 2000 8554 138 HC2 Jena, 2000 4761 114 PCR Cape Town, 2000 1365 47 HC2 Shanxi, 2001 1997 86 HC2 Reims, 2001 5671 71 HC2 Copenhagen, 2002 10758 165 PCR Seattle, 2002 4075 137 HC2 & PCR Morelos, 2002 7732 101 HC2 Portland, 2003 20810 171 HC2 Hannover, 2003 7592 27 HC2 United Kingdom, 2003 11085 90 HC2 Shanxi, 2003 8497 375 HC2 Switzerland, 2005 13842 82 HC2 Italy, 2006 16706 114 HC2

  8. sens spec HPV和细胞学筛查的比较基于超过1500例CIN2/3 +的灵敏度和特异性（%）

  9. HPV随机对照试验 Ronco (Cuzick; NTCC Phase 1) 2006 – Italy (n 33,364) Bulkmans (Meijer; POBASCAM) 2007 – Netherlands (n 17,155) Mayrand (Franco; CCCaST) 2007 – Canada (n 10,154) Naucler (Dillner; Swedescreen) 2007- Sweden (n 12,527) Ronco (Segnan; NTCC Phase 2) 2008 – Italy (n 49,196) Kotaniemi-Talonen (Hakama; PHT) 2008 – Finland (n 61,149) Sankar (Dinshaw; Osmanabad) 2009 – India (n 131,746) Kitchener (Peto; ARTISTIC) 2009 – UK (n 24,510)

  10. 随机对照实验HPV和细胞学检测筛查CIN 2/3+的相对风险 1.56 Relative Risk

  11. 致癌型HPV感染 • HPV阳性结果提示两种可能 • 已经发生CIN 3+的高度风险 • 未来10年发生CIN 3+的高度风险 (Bory 2002 Int J Cancer 102:519; Sherman 2003 JNCI 95:46; Kjaer 2006 Cancer Res 66:10630) • 对符合条件的形态学正常但HPV阳性的妇女进行治疗可预防未来发生CIN 3+的风险(Denny 2005 JAMA 294:2173)

  12. 哥本哈根：对高危型HPV阳性但巴氏涂片正常的妇女进行十年随访，统计其发生CIN 3+的风险 Kjaer 2006 Cancer Research 66:10630

  13. 芬兰HC2 HPV 检测最新的来自有组织的筛查项目数据 • 细胞学（n=54,218）和HPV检测（n=54,207）的随机对照实验 • 采用HPV DNA检测进行初级筛查，然后再用细胞学分流，其敏感性优于传统筛查方法 • 在35岁及以上的妇女中， 使用HPV DNA初级筛查＋细胞学二级分流，其特异性优于传统筛查方法 Leinonen 2009 JNCI 101:1

  14. 意大利对94000名妇女的NTCC研究两次筛查之后HPV检测发现的子宫颈癌病例数是液基细胞学方法的两倍意大利对94000名妇女的NTCC研究两次筛查之后HPV检测发现的子宫颈癌病例数是液基细胞学方法的两倍 • HC2 HPV检测癌症例数=7 • 液基细胞学检测癌症例数=18 • p=0.028 Ronco 2010 Lancet Oncol Published Online

  15. 欧洲筛查现状（在美国已有50%的妇女接受HPV检测）欧洲筛查现状（在美国已有50%的妇女接受HPV检测） • 细胞学专家抗拒的原因 • 教育关键的专家——临床和行政 • 教育患者 • 承受能力不是问题 • HPV筛查是最经济的

  16. 1999年开始的随机对照实验，131,746名妇女 单一方法筛查 1) HC2 HPV检测 2) 细胞学检测 3) VIA肉眼观察 4) 对照组,不进行筛查 随访8年，以宫颈癌死亡为临床终点 死亡数据通过地区健康登记办公室、医院记录和每年的家庭访问收集 印度农村宫颈癌筛查——Osmanabad研究 Sankaranarayanan 2009 New Eng J Med 360:14

  17. 癌症和死亡发生率——Osmanabad研究

  18. 印度农村宫颈癌死亡例数——Osmanabad研究 0

  19. 妇女对自体取样的反应在墨西哥莫雷洛斯（Morelos）地区的研究妇女对自体取样的反应在墨西哥莫雷洛斯（Morelos）地区的研究 在1100名妇女中，相对于传统盆腔检查和巴氏涂片检查，65%的妇女强烈倾向于自我取样进行HPV检测。

  20. 家中自己采集阴道标本的HPV 检测墨西哥农村以社区为基础的22886名妇女随机对照试验 • 在自我取样标本中采用HC2进行HPV检测，每10000名妇女检出113例CIN 2/3 +（每10000人中28例癌症） • 传统细胞学检测，每10000名妇女检出32例CIN 2/3 +（每10000人中6例癌症） Lazcano, Lorincz 2009 In Preparation

  21. 美国现有的筛查流程HPV DNA辅助检测HPV筛查目前仅用于30岁以上的女性 Wright et al. 2004. Obstet Gynecol 103:307

  22. 欧洲筛查方法的变化 新提议的筛查流程 — Cuzick & Sasieni Women aged 25-64 y HPV Test Negative Positive Normal 5 Year Recall Cytology Normal or Borderline  Mild HPV & Cytology at 6-12 months Colposcopy Cyto Neg HPV Neg Cyto  Mild HPV Pos & Cyto < Mild HPV Neg & Cyto Borderline Normal 5 Year Recall Colposcopy HPV & Cytology at 6-12 months

  23. 延长筛查间隔的简单有效流程：HPV＋细胞学分流延长筛查间隔的简单有效流程：HPV＋细胞学分流 Women aged 25-64 y HPV Test Negative Positive Normal 5-7 Year Recall 2yr HPV+Cytology HPV+ or HSIL Colposcopy HPV Neg Cyto < HSIL 1st HPV CIN 2/3+ Status FU HPV (2 yr.) OR (95%CI) HR HR 692 (145-3293) Normal 5-7 Year Recall Kjaer et al. 2002. BMJ 325:572

  24. HPV基因分型不是一个新想法 Lorincz et al 1992 Obstet Gynecol 79:328-337

  25. 不同HPV型别CIN 3+的累积发病率 在波特兰（Portland）对20514名妇女进行10年的随访 HPV 16 HPV 18 HPV other HPV negative Khan, Castle, Lorincz 2005 J Natl Cancer Inst 97:1072

  26. 在缺乏细胞学专家的国家：HPV DNA检测＋基因分型二级分流 Screen HPVNeg HPV Pos Screen HPV 16/18/45 At 3-10 yrs 16/18/45 Pos 16/18/45Neg Pos Repeat HPV at 2 yrs Colpo and/or Treat Neg Screen at3-10 yrs

  27. HPV DNA检测和＋肉眼观察法分流 Screen HPV Neg HPV Pos Screen VIA At 3-10 yrs VIA Pos VIA Neg Pos Repeat HPV at 2 yrs Colpo and/or Treat Neg Screen at3-10 yrs

  28. HPV检测在亚洲的发展 • 筛查方法的选择 • 确定资金的优先权 • 筛查和疫苗各投入多少资金？ • 教育关键专家——临床和行政 • 加强或建立必要的基础设施 • 教育患者

  29. 问题，挑战，机遇 • 在相关环境里加强经济型HPV检测 • 目前的检测方法，如HC2，适用于大面积的人口筛查 • 下一代自动化检测 • Qiagen (careHPV, QIAensemble), GenProbe (Aptima), Roche (TaqMan, 454), Abbott (m2000) • 自体取样 • 提高筛查特异性 • HPV基因分型，细胞学转诊，肉眼观察转诊

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