Makrolidy jako antybiotyki o pochodzeniu naturalnym

1. - Są to produkty metabolizmu Streptomyces sp. „makro” = „duży” : nazwa odzwierciedla wielkośc cząsteczki 12-16 atomowy makrocykliczny pierścień laktanowy Mechanizm działania obejmuje głównie uposledzenie biosyntezy białek Spektrum makrolidów = spektrum naturalnych penicylin + dodatkowe mikroorganizmy Makrolidy jako antybiotyki o pochodzeniu naturalnym

2. Makrolidy Mechanizm działania • Makrolidy wiążą się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego • Hamowanie translokacji peptydylotransferazy • Upośledzenie biosyntezy białek • Ze względu na mechanizm nie wykazują interakcji z aminoglikozydami • Makrolidy i streptograminy wykazują antagonizm kompetecyjny o podjednostkę 50S

3. Makrolidy Makrolidy obejmują : • Makrolidy właściwe • I generacja • II generacja • Polieny • Ansamycyny • Halomycyny • Makrolaktony • Dilaktony

4. Makrolidy – główni przedstwiciele

5. Makrolidy - spektrum • Spektrum makrolidów zbliżone jest do spektrum penicylin naturalnych • Dodatkowo rozciąga się na drobnoustroje : • Chlamydiaspp • Campylobacterspp • Bordetellapertussis • Mycoplasmapneumoniae • Haemophilusducrey • Legionellaspp

6. Makrolidy - spektrum • Zmienna wrażliwośc (!) • Gronkowce – różnice w wysokości MIC ponad 100-krotne • S. pyogenes – bardzo wrażliwy ale zdarzają się szczepy oporne • Enterokoki (np. paciorkowiec kałowy) – wysoka zmiennośc MIC (od 0,06 ug/ml do 128 ug/ml) • Bardzo zmienna wrażliwośc mikroorganizmów beztlenowych • Clostridium difficile – MIC od 2ug/ml do 64 ug/ml

7. Makrolidy - spektrum • Makrolidy są nieskuteczne wobec : • Pałeczek jelitowych (enterobacteriaceae) • Salmonella sp • Shigellasp • Escherischiasp • Pseudomonasaeruginosa • Haemophilusinfluenzae

8. Makrolidy - interakcje • Makrolidy są inhibitorami enzymów wątrobowych typu CytP450 odpowiadających za metabolizm innych leków • Może to powodowac przejściowe zwiększenie stężeń leków podawanych równolegle z antybiotykiem i groźne nasilenie działań niepożądanych. • Interakcja z lekami przeciwhistaminowymi może powodowac arytmie wywołane wydłużeniem odcinka QT • Makrolidy łączą się w wysokim stopniu (>50%) z białkami osocza krwi

9. O cyt P450 • Cytochrom P450 to enzym typu monooksydazy • Występuje we wszystkich tkankach – największa aktywnośc w wątrobie • Jest to transbłonowe białko związane z ER i błonami mitochondrialnymi • Zawiera hem

10. O cyt. P450 • Katalizuje reakcje hydroksylacji, epoksydacji, dealkilacji , deaminacji i innych • Ważny element metabolizmu ksenobiotyków hydrofobowych • Jest to enzym o niskiej specyficzności substratowej

11. Makrolidy – szczegóły  • Erytromycyna : • Wrażliwa na niskie pH • Podanie p.o. tylko w odpowiedniej soli ew. postaci leku • Podanie soli (często także aktywne) – w organizmie następuje hydroliza do ertytromycyny • Erytromycyna dobrze przenika do tkanek – zwłaszcza do płuc, płynu opłucnej i otrzewnej • Wydalana jest z moczem w ok.5% i w dużej mierze w postaci aktywnej z żółcią • Wiąże się z białkami krwi w ok. 70-75% • T1/2 wynosi od 1 do 1,5 h • Dz. Niepożądane : • Objawy dyspeptyczne • Hepatotoksycznośc

12. Makrolidy - przykłady • Azytromycyna • Wchłania się z układu pokarmowego • Pokarm zmniejsza dostępnośc o 40% • Wiąże się z białkami krwi w ok. 50% • Dobra przenikalnośc do tkanek • Wydala się głównie przez żółc ( w postaci nieczynnej)

13. Makrolidy - przykłady • Klaritromycyna • Odporna na działanie niskiego pH • Biodostępnośc po podaniu p.o. ok. 55% • Pokarm nie wpływa istotnie na wchłanianie leku • Duże stężenie leku w tkance płuc • Roksitromycyna : • Nie wykazuje działania hamującego układ enzymów cyt. P450

14. Makrolidy – nazwy handlowe • Erytromycyna : Aknemycin, Isotrexin, Zineryt, Davercin • Azytromycyna : Azimycin, Azitrolek, Azitrox, Oranex, Sumamed, Macromax • Klaritromycyna : Fromilid, Klabax, Klacid, Klarmin, Lekoklar, Taclar • Roksitromycyna : Renicin, Rolicyn, Roxiratio, Roxitron, Rulid, Xitrocin • Nystatyna: Macmirorcomplex, Nystatyna, Triacomb • Natamycyna : Pimafucin, Pimafucort